[发明专利]水飞蓟宾二偏琥珀酸酯的活性异构体

说明书

技术领域

本发明属医药技术领域，涉及水飞蓟宾二偏琥珀酸酯的活性异构体及其制备方法，还涉及一种包含该活性异构体的药物组合物。本发明的药物组合物具有期望的良好性质。

背景技术

近年来，随着人们生活水平的提高和饮食结构的变化，我国脂肪肝发病率己接近乙肝病毒携带率，并呈明显上升趋势。其中，30～40岁的男性是脂肪肝患者大军中的“主力”，基本占到全部脂肪肝患者的1/4。据估计，现在脂肪肝发病率较20世纪80年代以前增加了30倍左右。据报道15%脂肪肝患者会发展成肝硬化，3%的脂肪肝患者会死于肝衰竭。因此脂肪肝及早预防和治疗具有非常重要的意义。

肝炎是指由于不同病因的肝脏炎症，日常生活中病毒性肝炎最常见，它具有发病率高，病程长，病势反复性强，危害性大的特点，若不进行及时治疗，有转变为肝硬化及肝癌的可能。我国又是肝炎高发的国家，据统计，我国有超过1.2亿人感染乙肝病毒，慢性乙肝病人约3000万，3800万人携带丙肝病毒，仅从乙肝病毒携带者的数字来说，差不多占国民十分之一。

目前，虽然肝病药物种类很多，但尚无一种药物能真正杀灭乙肝病毒。目前多采用抑制病毒复制、或改善症状、控制病情发展两种治疗思路。前者虽然能快速抑制病毒复制，但存在长期用药风险。如肝病一线药物拉米夫定虽可以将乙肝病毒抑制在较低水平(DNA<10³拷贝/ml)，但需要长期用药(通常2-3年)，并不能随意停用，不仅费用高昂，而且长期用药直接导致部分患者乙肝病毒出现耐药变异株，病情更趋复杂。因此，研制一种能有效改善肝病症状、适合长期用药、且价格合理的药物，用于肝脏疾病的预防和治疗，符合当前的国情，满足临床需要。

水飞蓟，菊科，是优良的护肝植物，其主要成分为水飞蓟宾(silybin)。药理实验证明，水飞蓟宾有保护肝细胞膜，改善肝功能的作用，预防多种肝脏毒物所致的肝损伤，促进肝细胞再生，主要用于治疗各种急慢性肝炎、初期肝硬化和肝中毒等症。

水飞蓟宾非常难溶于水，限制了其口服吸收，成盐后水溶性明显增加。目前，主要研究集中在水飞蓟宾葡甲胺盐和水飞蓟宾磷脂复合物。西利宾安片的主要成分即是水飞蓟宾葡甲胺，但仍存生物利用度不高的缺点。水林佳的主要成分是水飞蓟宾卵磷脂复合物，虽然通过改善脂溶性在一定程度上提高了生物利用度，但是其水溶性仍较差。

影响体内生物利用度的因素包括剂型因素和生理因素两个方面：剂型因素如药物的脂溶性、水溶性和pKa值，药物的剂型特性(如崩解时限、溶出速率)及一些工艺条件的差别；生理因素包括胃肠道内液体的作用，药物在胃肠道内的转运情况，吸收部位的表面积与局部血流，药物代谢的影响，肠道菌株及某些影响药物吸收的疾病等。由此，一个药物在体内的吸收情况不仅与药物本身的脂溶性有关，而且水溶性也是一关键参数。

水飞蓟宾二偏琥珀酸酯钠盐是一种水飞蓟宾的衍生物，其在水溶性方面显著优于水飞蓟宾，据信其具有降低血清中游离脂肪酸和甘油三酯的含量、调节磷脂代谢的紊乱、清除氧自由基、抑制脂质过氧化、稳定肝细胞膜、减轻脂肪变性、对抗肝细胞坏死的功能，可用于鬼笔鹅膏引起的急性肝中毒的治疗，还可用于急性、慢性肝损伤的治疗，以及用于脂肪肝和酒精肝所造成的肝功能异常的恢复。

CN101302212A公开了水飞蓟宾二偏琥珀酸酯及其盐类的制备方法和用途，这种据说有效的制备方法是使水飞蓟宾在适合的有机溶剂中与丁二酸酐反应合成得到水飞蓟宾丁二酯单甲酯，然后在特定的介质中与氢氧化钠反应生成氟苯尼考丁二酸酯钠盐而实现的。

CN101244041A公开了一种用于预防及治疗急性肝损伤的药物及其制备方法。该发明专利文献具体涉及一种成分为水飞蓟宾丁二酸钠冻干粉针的制备方法，包括以下步骤：(1)将水飞蓟宾丁二酸钠溶解于注射用水中，充分搅拌成溶液；(2)于上述溶液加入甘露醇或乳糖使溶解；(3)将上述溶解用活性炭加热脱色并用盐酸溶液或氢氧化钠溶液调节pH7~9，过滤；(4)滤液无菌分装，冷冻干燥，即得。

尽管人们在使用水飞蓟宾产品例如水飞蓟宾或其衍生物如水飞蓟宾二偏琥珀酸酯或其盐等方面，然而人们仍然期待有一种改进的方法来治疗或预防肝脏等与水飞蓟宾或其衍生物所治疗的相关疾病，特别是期待有一种改进的方法使用水飞蓟宾二偏琥珀酸酯或其盐来治疗与肝脏相关的疾病。

发明内容