[发明专利]一种琥珀酸美托洛尔氢氯噻嗪缓释微丸胶囊及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种缓释制剂的技术领域，尤其涉及琥珀酸美托洛尔氢氯噻嗪缓释微丸胶囊及其制备方法。它属于一种抗高血压药的缓释制剂。

背景技术

高血压是最常见的心血管疾病之一，也是导致充血性心力衰竭、脑卒中、冠心病、肾功能衰竭、主动脉瘤的发病率和病死率升高的主要危险因素。近年来，随着中国人民生活水平不断提高、老年人口的增长，高血压正成为一种患病率极高的常见病走进我们的生活。目前全球尚无有效的手段可以根治高血压，此病一旦患上将伴随终身并引起很多其他相关疾病。据国际高血压学会最近发表的新闻公报，全球高血压或血压偏高人群已有9.72亿人，约占世界成年人口的26.4％。随着钙拮抗剂(CCB)、血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、非肽类的血管紧张素II受体拮抗剂(ARB)等新一代抗高血压药物的相继问世和广泛应用，各类心血管疾病的死亡率有了较大幅度的下降。但是，全球每年仍有1700万人死于因高血压导致的心脑血管疾病，其中一半以上的病人死于急性心肌梗塞或脑血管栓塞症，因此，人们对抗高血压药物市场倍加关注。

琥珀酸美托洛尔(Metroprolol Succinate)是一种选择性的β1受体阻滞剂，是治疗高血压、冠心病、慢性心力衰竭和心律失常的常用药物之一。琥珀酸美托洛尔的选择性是剂量依赖的，由于缓释制剂血药浓度的峰值明显低于同剂量的普通制剂，使该剂型有相对更高的β1受体选择性。对于男性中/重度高血压患者，琥珀酸美托洛尔可降低心血管病死亡的危险。琥珀酸美托洛尔不会引起电解质紊乱，对慢性心力衰竭的作用，其能增加存活率，减少入院治疗次数。另外，琥珀酸美托洛尔能增加射血分数，减少左心室收缩末期和舒张末期的容量，对快速型心律失常的患者，可阻断交感神经活性增加的作用，使心率减慢。在心肌梗死后患者中，琥珀酸美托洛尔可减少再次心肌梗死的危险，减少心源性死亡特别是心肌梗死后猝死的危险。琥珀酸美托洛尔在水中易溶，为高溶解高渗透性(ClassI类)药物，口服后吸收完全，药物吸收发生在整个胃肠道，包括结肠，其生物利用度为30％～40％，在肝脏代谢，约5％的琥珀酸美托洛尔以原形由肾排泄，其余的均被代谢。临床上常用治疗剂量为47.5mg～190mg/日。

氢氯噻嗪(Hydrochlorothiazide)为利尿药和抗高血压药，主要抑制远端小管前段和近端小管对氯化钠的重吸收，从而增加远端小管和集合管的Na⁺-K⁺交换，K⁺分泌增多；还能抑制磷酸二酯酶活性，减少肾小管对脂肪酸的摄取和线粒体氧耗，从而抑制肾小管对Na⁺、Cl^-的主动重吸收。除利尿排钠作用外，还有肾外作用机制参与降压，可能是增加胃肠道对Na⁺的排泄。临床上可单独使用或与其他抗高血压药物合并使用用于原发性高血压的治疗。氢氯噻嗪在水中的溶解度约0.01mg/ml，为低溶解低渗透性(ClassIV类)药物，口服吸收迅速但不完全，部分与血浆蛋白结合，另部分进入红细胞内。口服2小时起作用，达峰时间为4小时，作用持续时间为6～12小时，T_1/2为15小时，吸收后消除相开始阶段血药浓度下降较快，以后血药浓度下降明显减慢，主要以原形由尿排泄。临床上常用治疗剂量为25mg～100mg/日。

由ASTRAZENECA LP公司生产的琥珀酸美托洛尔氢氯噻嗪缓释片(商品名：DUTOPROL^TM)已于2006年8月在美国批准上市，DUTOPROL^TM采用了双层压片的技术制备，缓释层含有琥珀酸美托洛尔，速释层含有氢氯噻嗪，一日一次口服用于治疗高血压。缓释片需要采用双层压片设备生产而且在生产时局部的破损和缺陷会导致整个制剂的突释发生，因此其生产技术难以推广且安全性较差。目前国内已上市的只有ASTRAZENECA LP公司进口的琥珀酸美托洛尔缓释片和国产的氢氯噻嗪普通制剂，暂时没有琥珀酸美托洛尔氢氯噻嗪缓释微丸制剂生产上市和注册申报，开发一天一次、24小时释放的琥珀酸美托洛尔氢氯噻嗪缓释微丸胶囊具有很好的临床应用优势。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的缺点和不足，提供一种具有作用持久、服药次数少、血药浓度平稳、安全性更高、稳定性更好的琥珀酸美托洛尔氢氯噻嗪缓释微丸制剂。基于此，本发明还提供一种琥珀酸美托洛尔氢氯噻嗪缓释微丸制剂的制备方法。