[发明专利]用于制备多器官损伤救治药物的组蛋白去乙酰化酶抑制剂

说明书

本发明公开了组蛋白去乙酰化酶抑制剂在制备治疗和/或预防多器官损伤的药物中的应用，以及一种治疗和/或预防多器官损伤的药物制剂，所述制剂含有有效治疗剂量的组蛋白去乙酰化酶抑制剂和辅酶Q10。所述药物制剂对多器官损伤具有显著的治疗效果。

技术领域

本发明涉及一种治疗和/或预防多器官损伤的药物，属于急救药物领域。

背景技术

心衰、急性肺损伤、失血、烧伤、心脑血管疾病、重创、淹溺、电击等疾病发生时，经常导致多器官损伤。损伤早期主要出现重要的生命脏器缺氧、氧化应激损伤以及能量代谢障碍。如果不积极有效地治疗，将会导致一系列严重后果，如缺血再灌注损伤、弥散性血管内凝血、急性呼吸窘迫综合征，造成后期死亡率极高。多器官损伤时保护细胞的存活和功能是阻止病程恶化、提高疾病治愈率的关键，广谱细胞保护药物如组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDACi)则可以通过改善缺氧、清除自由基、调节代谢等途径降低器官损伤、维护器官功能，从而达到疾病的良性转归。目前多器官损伤的治疗一般以综合治疗为主，通过控制引起多器官衰竭的病因的继续恶化，遏制疾病进程。而己出现多器官器质性损伤的伤患，多数采用手术控制为主。在无法进行手术的紧急情况下，通常采用糖皮质激素类及免疫抑制剂类药物。广谱性的细胞保护药物用于治疗和/或预防多器官损伤则少见报道。

乙酰化是重要的蛋白质翻译后修饰之一，组蛋白乙酰化酶(HAT)和组蛋白去乙酰化酶(HDAC)控制着蛋白乙酰化水平，HDACi则通过抑制HDAC的去乙酰化活性参与蛋白的乙酰化调节。乙酰化发生在包括组蛋白在内的多种蛋白中，HDACi则通过乙酰化调节参与多种生命活动，并且在损伤发生时对多种细胞和脏器产生广泛的保护作用，包括缺氧以及自由基损伤时细胞的存活、能量代谢的调节、正常心律的维持等。

研究发现，缺氧、缺血再灌注以及氧化应激损伤时，HDACi能够明显提高心、脑、肝、肺等脏器细胞的存活。HDACi对细胞保护作用的分子机制可能包括：通过调节对细胞存活和凋亡起重要作用的蛋白表达(如：线粒体外膜Mcl-1、Akt、Bcl-2等)抑制细胞凋亡；通过线粒体内膜和基质Mcl-1蛋白调节能量代谢，提高细胞对损伤的耐受力。

HDACi与能量代谢途径的调节密切相关。乙酰化修饰普遍存在于人体的代谢酶之中，调节代谢通路及代谢酶的活性，HDACi所维持的蛋白质乙酰化是细胞中一种与磷酸化相对的调控机制。另一方面，HDACi通过组蛋白中赖氨酸的去乙酰化，改变细胞信号通路，尤其是通过多聚赖氨酸残基的超乙酰化，改变DNA连接蛋白的活性，从而减少机体应激反应的发生，减弱器官和组织损伤，能够有效提高严重创伤早期器官的存活。

此外，某些HDACi具有抗心律失常作用，其机制可能与抑制钠离子通道和L型的钙离子通道有关。HDACi通过对钠离子通道的阻滞作用，可提高心肌快反应细胞动作电位发生的阈值；通过对钙离子通道的阻滞，可提高慢反应细胞动作电位的发生阈值。从而改变心肌膜对钠、钾、钙离子的转换，影响膜的电生理特性，延长心肌不应期，降低心肌的自律性，从而发挥抗心律失常作用，在严重创伤时早期有利于恢复和维持正常窦性心律。

辅酶Q10在机体内与线粒体内膜结合，它从复合物I和复合物II接受氢，将质子释放至线粒体基质内，电子传递给细胞色素，促进氧化磷酸化及电子的主动转移。辅酶Q10是生物氧化过程中电子传递链限速反应的关键性物质，它具有消除自由基、提高机体免疫力等功能，是天然的抗氧化剂、细胞代谢激活剂。1972年，意大利Gian Paolo Littarru教授证明缺乏辅酶Q10是引发心脏病等疾病的原因之一。1978年，Peter Mitchell教授用化学渗透理论解释了生物能量转移包括在能量转换系统中辅酶Q10起到重要的质子转移作用。辅酶Q10可以消除已经生成的过氧化物，还可以改善心肌线粒体电子传递系统活性，