[发明专利]马兜铃酸在制备治疗类风湿性关节炎的药物中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及医药领域，具体而言是马兜铃酸在治疗类风湿性关节炎药物中的用途。

背景技术

类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis)是一种以关节及关节周围软组织非化脓性炎症为主的慢性全身性疾病。其病程长期反复，致残率高。以慢性、对称性、多滑膜炎关节炎和关节外病变为主要临床表现，属于自身免疫炎性疾病。本病呈全球化分布，我国患病率为0.32％-0.36％，是造成我国人群丧失劳动力和致残的主要病因之一，一旦发病，严重影响患者生活质量。目前的治疗方法主要是采用激素和抗代谢药物进行抗炎和免疫治疗，但是现有治疗方法的不良反应较大且难以根治。因此，寻找有效的具有免疫调节作用且副作用小的药物，对于类风湿性关节炎的治疗具有重要意义。

马兜铃酸又名木通甲素，化学名称为8-甲氧基-6-硝基-菲[3，4-d]-1，3-二氧杂环戊烯-5-甲酸，马兜铃酸结构式如下：

马兜铃酸是一种硝基菲类化合物，广泛存在于马兜铃属植物中。经医学界研究，长期服用含马兜铃酸的药物可引致肾脏中毒、破坏肾功能、肾衰竭及尿道癌，甚至死亡。除关木通外，含马兜铃酸的药材还有广防己、青木香、天仙藤、马兜铃、寻骨风、朱砂莲，细辛等。鉴于马兜铃酸对于肾脏的毒性作用，包括我国在内的多国药监部门已明令禁止含马兜铃的药用植物内服。因此马兜铃酸及含马兜铃酸的药物不适宜全身用药。据查，目前尚无马兜铃酸或含马兜铃酸的药物局部用药的报道。本发明人通过实验证明，马兜铃酸制剂局部使用时，具有显著抗炎和免疫抑制作用，对类风湿性关节炎具有治疗作用且不对动物肾脏产生毒副作用，从而完成本发明，为临床上治疗类风湿性关节炎提供新的用药选择。

发明内容

本发明提供了马兜铃酸在制备抗炎药物中的应用，尤其是在治疗类风湿性关节炎的药物中的应用。

马兜铃酸可采用按照本领域公知技术进行制备。也可以采用本发明提供的方法制备，取细辛药材10000克，加入30000克甲醇回流提取两次，每次3小时，滤过，合并两次滤液，将滤液蒸发，回收甲醇，残渣用1％盐酸水溶液溶解，加2％碳酸钠水溶液至pH8.5，加入适量二氯甲烷萃取3次，弃去水相，将二氯甲烷萃取液合并，蒸发至干，回收二氯甲烷，即得0.508g马兜铃酸。

马兜铃酸外用制剂包括凝胶剂、软膏剂、贴片剂、洗剂、喷雾剂等，可按照本领域已知方法制备。

有益效果

1、马兜铃酸对SD大鼠足趾致炎后的抗炎作用试验

一、实验药物

空白对照组(不含任何药物的空白凝胶剂)；

马兜铃酸低剂量组凝胶剂(20mg/kg)；

马兜铃酸中剂量组凝胶剂(25mg/kg)；

马兜铃酸高剂量组凝胶剂(28.5mg/kg)；

阳性对照组(双氯芬酸乳胶剂，商品名扶他林，北京诺华制药有限公司生产)。

二、实验方法

取雄性SD大鼠50只，随机分为5组，每组10只。将0.1ml弗氏完全佐剂(液体石蜡/羊毛酯/灭活卡介苗)皮内注射左后足趾内。注射佐剂致炎前24h皮肤给药，致炎后连续用药6天。给药6天后采用毛细管放大法测定足趾的肿胀度。肿胀率(％)＝(V_t-V₀)/V₀，其中V₀为致炎前足趾体积；V_t为致炎后6天的足趾肿胀体积。结果见表1。

表1马兜铃酸凝胶剂对大鼠佐剂致炎的抗炎效果

与空白组比较，*P＜0.05，*P＜0.01

结论：由表1可知，马兜铃酸中、高剂量组对大鼠弗氏完全佐剂所致足趾肿胀具有显著的抑制作用，其效果与空白组相比有显著差异，与阳性对照组的效果相当。由此证明，马兜铃酸具有显著的抗炎作用。

2、马兜铃酸对小鼠类风湿性关节炎的抑制作用试验

实验材料

一、动物

昆明种小鼠，18～23g，雌雄各半，光暗周期12/12h、恒温(23±2℃)、相对湿度65～75％环境饲养，自由饮食，适应环境3天后正式用于实验。

二、实验药物

正常组(不给药)

模型组(不含任何药物的空白凝胶剂)；

马兜铃酸低剂量组凝胶剂(20mg/kg)；

马兜铃酸中剂量组凝胶剂(25mg/kg)；

马兜铃酸高剂量组凝胶剂(28.5mg/kg)；

阳性对照组(雷公藤内酯醇12mg/kg)。