[发明专利]前列地尔注射剂

说明书

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及前列地尔注射剂。

背景技术

前列地尔又名前列腺素E₁（Alprostadil），英文缩写为PGE₁，其是一种活性极强的内源性生理活性物质，有明显的扩张血管、抑制血小板聚集等活性。最早上市的是其冻干粉针剂，由于在体内代谢很快，在肺部氧化酶作用下，每通过一次肺循环，即有60%～90%失活，用药剂量大，产生的血管疼痛使患者难以忍受。

1988年在日本上市了前列地尔脂肪乳剂，将PGE1封入直径为0.2μm的脂微球中，脂微球是理想的药物载体，对病变血管有特殊亲和性，可将PGE1运送到特定的病变部位，同时在脂微球的屏障保护下，PGE1在肺部的失活率明显降低，将原有冻干粉针剂用药剂量降低到十分之一，极大地降低了副作用。1998年国内首次上市了前列地尔注射液（源于日本的脂肪乳剂），商品名：凯时。由于凯时采用传统的脂肪乳制备工艺，如高温灭菌工艺，使前列地尔的含量降低明显，而其降解产物PGA1的含量显著长高。在凯时的国家质量标准WS1-（X-041）2002Z-2008中，前列腺素A1的杂质限度定为3.0μg/ml，高达60%（凯时药物规格5μg/ml）。为了避免高温灭菌对前列地尔稳定性的影响，同时降低产品对贮存和运输的苛刻要求，前列地尔干乳剂于2010年在国内首次上市，商品名：优帝尔。优帝尔制备方法是先利用传统脂肪乳工艺制备脂肪乳，然后通过无菌过滤，再加入冻干保护剂冻干制得。与凯时相比，优帝尔在贮存运输方面具有不少优势，其降解产物PGA1的限度也仅为凯时的1/6。

由于脂肪乳剂是前列地尔相对理想的药物载体，近些年人本领域研究人员主要工作仍然集中在对已有脂肪乳和冻干乳进行改进。中国专利CN102178650公开了一种稳定的前列地尔注射乳剂及其制备方法，该方法是以一定量的泊洛沙姆188和大豆磷脂组成混合乳化剂，制备脂肪乳剂，可耐受过度杀灭法，可以显著提高前列地尔的化学稳定性。然而，泊洛沙姆属于高分子合成辅料，用量过大会导致降压和溶血等副作用。中国专利CN101716147公开了一种包含稳定剂的前列地尔脂微球制剂，是在凯时的基础上加入油酸和维生素E等稳定剂，防止药物降解并稳固脂微球的磷脂双分子层。专利CN102228446公开了一种前列地尔脂质毫微球冻干注射剂及其制备方法，通过乳化剂磷脂、助乳化剂聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯、中链油和冻干保护剂等制备成粒径小于100nm的毫微球冻干剂，杂质PGA1小于5％。

前列地尔的化学稳定性极差，无论是在生产过程还是在贮存过程中，前列地尔对水和热都不稳定，均易降解产生PGA1。现有许多技术中，虽然可通过冻干解决其贮藏稳定性，同时也可避免高压灭菌带来的药物降解，然而，冻干前的脂肪乳仍然采用常规的脂肪乳制备工艺（初乳、高压均质）制备。脂肪乳制备过程相对复杂，需要有水相的参与，形成油包水或水包油的体系，而且高压均质过程中会产生局部高温，这些过程不可避免地导致前列地尔的降解和磷脂氧化，从而影响了药物的稳定性。

发明内容

本发明提供的一种前列地尔注射剂，可得到稳定性好的前列地尔注射剂。

本发明的技术方案是这样实现的：

前列地尔注射剂，包括：

前列地尔0.001-0.05mg/mL；

油相0.01-100mg/mL；

磷脂10-500mg/mL；

其余为有机溶剂；

所述磷脂至少包括以下中的一种：天然磷脂、合成磷脂；

所述油相至少包括以下中的一种：大豆油、玉米油、蓖麻油、橄榄油、椰子油、花生油、鱼油、棉籽油、单硬脂酸甘油酯、单油酸甘油酯、芝麻油、红花油、C₆-C₈脂肪酸甘油三酯、油酸乙酯；

所述有机溶剂至少包括以下中的一种：乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇。

进一步地，所述天然磷脂包括以下中一种或多种：蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂。

进一步地，所述合成磷脂包括以下中一种或多种：氢化豆磷脂、二油酰基卵磷脂、二肉豆蔻酰磷脂酰乙醇胺、二棕榈酰磷脂酰乙醇胺、二肉豆蔻酰磷脂酰丝氨酸、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺、二月桂酰卵磷脂、二肉豆蔻酰卵磷脂、二棕榈酰卵磷脂、二硬脂酰卵磷脂、二硬脂酰卵磷脂、1-肉豆蔻酰-2-棕榈酰卵磷脂，以及它们的聚乙二醇化衍生物。

进一步地，所述聚乙二醇选自分子量范围为200-2000的聚乙二醇。

进一步地，所述油相为饱和辛酸甘油三酯，和/或饱和癸酸甘油三酯。