[发明专利]氮杂环取代二氢青蒿素衍生物及其应用

说明书

技术领域：

本发明属于医药技术领域，涉及氮杂环取代二氢青蒿素衍生物、其旋光异构体及其制备方法和以该衍生物为活性成分的药物组合物，用于治疗和/或预防各种癌症的药物中的用途。

背景技术：

癌症严重威胁人类健康和生命，已成为仅次于心血管疾病的第二位死因，超过艾滋病、结核、疟疾致死病例总和，且发病率逐年上升。预计2030年全世界癌症患者将突破2600万，死亡人数将达到1700万。化学治疗是目前治疗肿瘤的有效方法之一。近些年来，肿瘤化疗取得了相当的进步，使肿瘤患者生存时间明显延长，特别是对白血病、恶性淋巴瘤等的治疗有了突破，但对危害人类生命健康严重的、占恶性肿瘤 90%以上的实体瘤的治疗未能达到满意的效果，因此，研究开发新型的抗肿瘤药物成为迫切的需要。

青蒿素(artemisinin)是从中药黄花蒿(Artemisia annua L.)中提取分离得到的一种具有过氧桥结构的倍半萜内酯类化合物，用于恶性疟疾的治疗。随后，研究者对青蒿素修饰改造得到的二氢青蒿素(dihydroartemisinin)、青蒿琥酯(artesunate)、蒿甲醚(artemether)、蒿乙醚(arteether)等，均具有较强的抗疟疾作用，且毒副作用较小。近年来的研究发现，青蒿素及其衍生物还具有其它多方面的药理作用，如抗肿瘤、抗病毒、抗炎、免疫调节等。其中，对青蒿素及其衍生物的抗肿瘤活性研究受到了广泛关注。青蒿素及其衍生物对包括白血病、乳腺癌、宫颈癌、卵巢癌、胃癌、结肠癌、肝癌、胰腺癌、肺癌、骨肉瘤等在内的多种肿瘤细胞都具有一定的抑制或杀伤作用，在治疗浓度下对正常细胞几乎无影响。其作用机制可能是通过诱导肿瘤细胞凋亡、抑制肿瘤细胞增殖、抑制肿瘤血管生成、逆转多药耐药等多种作用途径而杀死肿瘤细胞。同时研究发现青蒿素类化合物与传统化疗药物不存在交叉耐药，且能逆转肿瘤细胞的多药耐药。因此，青蒿素受到人们的青睐，已成为发现高效低毒新型抗癌药物的潜在先导化合物。

本发明人在参考文献的基础上，设计并合成了一系列的氮杂环取代二氢青蒿素衍生物，体外抗肿瘤活性筛选结果表明，合成的化合物具有较好的抗肿瘤活性。

发明内容：

本发明的目的在于提供一系列氮杂环取代二氢青蒿素衍生物，并提供了其在抗肿瘤药物中的应用。

本发明涉及定义如下的通式Ⅰ和Ⅱ的衍生物，及其旋光异构体和药学上可接受的盐；

                                                 

其中X为，n为1~3之间的整数；

Y为CH、N、O；

R₃和R₄与和它们所连接的氮原子一起形成5元饱和或不饱和杂环基，所述饱和或不饱和杂环基除了与R₃和R₄连接的氮原子外，可以含有0-2个选自N、O和 S 的杂原子，且杂环基任选1-3个相同或不同的R₅取代；

R为氢、C₁—C₁₀烷基、含0-2个选自N，O或S的杂原子取代的C₃—C₇环烷基、Ar、，其中Ar为任选1-5个相同或不同的R₆取代苯基、任选1-5个相同或不同的R₇取代5-10元杂芳基，所述杂芳基可以含有1-3个选自 O、N和S的杂原子。

R₁~R₂及R₅~R₇分别独立地选自氢、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基、羧基、硝基、氰基、(C₁-C₄)烷基、(C₁-C₄) 烷氧基。

本发明优选定义通式Ⅰ的衍生物，及其旋光异构体和药学上可接受的盐；

 其中X为，n为1~3之间的整数；

R₃和R₄与和它们所连接的氮原子一起形成5元饱和及不饱和杂环基，所述饱和及不饱和杂环基除了与R₅和R₆连接的氮原子外，可以含有0-2个选自N、O和 S 的杂原子，且杂环基任选1-3个相同或不同的R₅取代；