[发明专利]3-氨基-4-烷氧亚胺基哌啶的制备方法

权利要求书

1.一种式（I）化合物的制备方法，

其中：R代表甲基、乙基；其特征在于，制备过程包括以下步骤：

1）氨基丙酸乙酯盐酸盐（II）在碱存在下与丙烯腈(III)发生亲核加成反应，得到（IV），（IV）用二碳酸二叔丁基酯(Boc₂O)处理得N-叔丁氧羰基-3-(2-氰基乙基)氨基丙酸乙酯（V），（V）在强碱存在下环合得1-N-叔丁氧羰基-3-氰基-4-哌啶酮(VI) ；反应路线如下：

2）(VI)用烷氧胺盐酸盐在碱存在下肟化得1-N-叔丁氧羰基-3-氰基-4-烷氧亚氨基哌啶（VII），（VII）在弱碱存在下通过氰基水解得1-N-叔丁氧羰基-3-甲酰氨基-4-烷氧亚氨基哌啶（VIII）；反应路线如下：

3）（VIII）经过Hofmann降解反应得1-N-叔丁氧羰基-3-氨基-4-烷氧亚氨基哌啶（IX），（IX）用酸脱保护即得3-氨基-4-烷氧亚氨基哌啶(I)，反应路线如下：

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，其中，步骤1）中，式(II)化合物溶于质子性溶剂，加入碱，10-50℃下搅拌0.5-2小时，加入式(III)化合物，-10-50℃下搅拌反应3-8小时，得式(IV)化合物，加入Boc2O，30-50℃下搅拌反应1-5小时，得式(V)化合物；其中，式(II)化合物与碱、式(III)化合物和Boc2O的摩尔比为1:0.5-2:1-1.5:1-1.2，在强碱存在下，式(V)化合物溶于非极性溶剂中，在室温到110℃下搅拌反应2-10小时，得式(VI)化合物；其中，式(V)化合物与强碱的摩尔比为1:1-2。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，其中，步骤2）中，烷氧胺盐酸盐溶于质子性溶剂，加入碱，室温下搅拌0.5-2小时，加入式(VI)化合物，-10-50℃下搅拌反应3-8小时，得式(VII)化合物，其中，式(VI)化合物与烷氧胺盐酸盐和碱的摩尔比为1:1-1.5:1.1-3。式(VII)化合物溶于二甲基亚砜，加入弱碱和双氧水，-5-40℃搅拌反应10-36小时，得式(VIII)化合物，其中，式(VII)化合物弱碱和双氧水的摩尔比为1:0.3-1:1.1-2。

4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，其中，步骤3）中，式(VIII)化合物溶于非质子溶剂，加入次卤酸盐水溶液，-15℃到室温下，搅拌反应10-30小时，得式(IX)化合物；其中，式(VIII)化合物和次卤酸盐的摩尔比为1:1.5-3.0；式(IX)化合物溶于非质子溶剂，加入酸，-10℃到室温下，搅拌反应1-4小时，得式(I)化合物的盐酸盐或甲磺酸盐，用碱水溶液调pH8，即得式(I)化合物；其中，式(IV)化合物与酸的摩尔比为1:1.5-4。

5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，其中，步骤1）中，式(II)化合物溶于质子性溶剂选自甲醇，乙醇，加入碱选自氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钠，碳酸钾，碳酸氢钠，碳酸氢钾，10-50℃下搅拌0.5-2小时，加入式(III)化合物，-10-50℃下搅拌反应3-8小时，得式(IV)化合物，加入Boc2O，30-50℃下搅拌反应1-5小时，得式(V)化合物；其中，式(II)化合物与碱、式(III)化合物和Boc2O的摩尔比为1:0.5-2:1-1.5:1-1.2，在强碱选自NaH,CH3ONa或C2H5ONa存在下，式(V)化合物溶于非极性溶剂选自甲苯或二甲苯中，在室温到110℃下搅拌反应2-10小时，得式(VI)化合物；其中，式(V)化合物与强碱的摩尔比为1:1-2。

6.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，其中，步骤2）中，烷氧胺盐酸盐溶于质子性溶剂选自甲醇，乙醇，加入碱选自氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钠，碳酸钾，碳酸氢钠，碳酸氢钾，室温下搅拌0.5-2小时，加入式(VI)化合物，-10-50℃下搅拌反应3-8小时，得式(VII)化合物，其中，式(VI)化合物与烷氧胺盐酸盐和碱的摩尔比为1:1-1.5:1.1-3。式(VII)化合物溶于二甲基亚砜，加入弱碱选自碳酸钠，碳酸钾，碳酸氢钠，碳酸氢钾和双氧水，-5-40℃搅拌反应10-36小时，得式(VIII)化合物，其中，式(VII)化合物弱碱和双氧水的摩尔比为1:0.3-1:1.1-2。

7.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，其中，步骤3）中，式(VIII)化合物溶于非质子溶剂选自乙腈，二氯甲烷，加入次卤酸盐选自次氯酸钠，次溴酸钠水溶液，-15℃到室温下，搅拌反应10-30小时，得式(IX)化合物；其中，式(VIII)化合物和次卤酸盐的摩尔比为1:1.5-3.0；式(IX)化合物溶于非质子溶剂选自乙腈，二氯甲烷，加入酸选自浓盐酸，甲磺酸，-10℃到室温下，搅拌反应1-4小时，得式(I)化合物的盐酸盐或甲磺酸盐，用碱水溶液调pH8，即得式(I)化合物；其中，式(IV)化合物与酸的摩尔比为1:1.5-4。