[发明专利]一组具有促进经皮和跨膜渗透作用的多肽及其应用

说明书

技术领域

本发明涉及一组具有促进经皮和跨膜渗透作用的多肽及其应用，适用于经皮和经膜给药系统和化妆品领域。

背景技术

经皮给药是指药物以一定的速率通过皮肤，经毛细血管吸收进入体循环而产生药效，也指药物通过皮肤吸收，进入表皮、真皮或皮下组织，发挥局部治疗作用，经膜给药是指药物通过生物膜进入循环系统而产生疗效。与传统的给药方式相比有许多优点：经皮和跨膜给药可以降低或避免肝脏的首过作用，减少毒副作用；避免影响药物胃肠吸收的各种因素，如pH值、酶、药物和食物的结合对药物的影响同时具有缓释作用；可以保持血药水平稳定在治疗有效浓度范围内；同时可以随时终止给药。尽管这些给药方式是胰岛素等易酶解亲水性大分子理想的给药途径，但由于亲水性大分子通过生物膜，尤其是角质层吸收低，传统给药技术无法满足治疗要求，目前胰岛素等大分子药物主要以注射方式给药，患者适应性较差。因此，如何实现亲水性大分子药物的有效经皮给药成为制剂领域的一大挑战（Shaikh et al.2005,Cur.Pharma.Bio.6:387；Huang et al.2006,Jour.of control.Rel.,113:9-14；Li et al.2008,Bio.&pharma.Bull.31:1574）。

目前有报道的可以促进亲水性大分子穿过皮肤主要有如下方法：离子导入法（Kanikkannan et al.1999,Jour.of control.Rel.59:99.）、超声导入法（Boucaud et al.2002Jour.of control.Rel.81:113.）、电致孔法（Sen et al.2002,Bio.et bio.acta1564:5.）及微针导入法（Zhou et al.2010,Inter.Jour.of pharma.,392:127.）等。此外，有研究分别报道了多肽和可以促进胰岛素类亲水性大分子经鼠皮吸收（Chen et al.2006,Nature bio.24:455；Hou et al.2007,Exp.Derma.16:999-1006；Hsu et al.2011,Proc.Natl.Acad.Sci.108:15816）。研究表明亲水性大分子药物主要是通过毛囊部位进入体内（Carmichael et al.2010,Pain,149:316.），而现有的促渗多肽存在着对胰岛素经皮促渗效能较低的问题，由于人体毛囊数量较少（Prausnitz,2006,Nature bio.24:416.），因此，研究开发对生物大分子药物具有更高促渗作用的多肽十分迫切和必要。

人们对肽在药物转运方面的研究最初主要集中于富含碱性氨基酸的细胞穿膜肽，如果蝇触足肽Antp（Derossi et al.1994,The Jour.of bio.chem.269:10444）、人免疫缺陷病毒反式激活蛋白TAT（Brooks et al.2005,Adv.Dru.Del.Rev.57:559）、PEP-1（Hallbrink et al.2001,Bio.et bio.acta1515:101.）和多聚精氨酸（Futaki et al.2001,The Jour.of bio.chem.276:5836.）等，这些穿膜肽本身可以穿过人或动物的皮肤，部分穿膜肽还可以通过与蛋白共价链接的方式携带蛋白穿过皮肤或生物膜（Lopes et al.2005,Pharma.Res.22:750.Patel et al.2009,Mol.Pharma.6:492.）。在促渗机理方面，人们已发现赖氨酸或精氨酸的碱性基团对穿膜肽的促渗活性具有重要影响（Beerens et al.2003,Curr.gene therapy3:486.），同时发现高度亲水的富含碱性基团的穿膜肽通过可逆性的疏松细胞间的紧密连接促进亲水性药物跨膜转运（Ohtake et al.2002,J.controlled release,82:263）。

目前对多肽经皮促渗活性的筛选方法主要采用动物在体实验方法，该方法耗时，由于动物个体差异，需要大量动物样本且分析稳定性差。Caco-2细胞广泛应用于评价药物跨膜渗透的能力和促渗剂对药物促渗效果的体外评价（Torres-Lugo et al.2002,Biotechnol.Prog.18:612），有报道表明上皮组织与Caco-2细胞单层膜类似，存在着细胞间紧密连接（Morita et al.2003,J.Dermatol.Sci.31:81）。

发明内容