[发明专利]肝癌靶向载阿霉素的二氧化硅-金纳米复合材料及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明属生物医药材料科学的纳米生物医药技术领域，涉及一种肝癌靶向载阿霉素的二氧化硅-金纳米复合材料及其制备方法和应用。 

背景技术

癌症是一个全球死亡主要原因之一，根据世界卫生组织(WHO)报道，自2000年以来，每年癌症发病率多达1000万，死亡人数高达740万，约占所有死亡人数的13％，其中肺癌、胃癌、结肠癌、肝癌和乳癌是每年大多数癌症死亡的罪魁祸首。传统的化学疗法在肿瘤的临床治疗已经取得了显著的成效，但是这些抗癌药物部具有一定的毒副作用，例如：肝脏和肾脏毒性、脱发、心脏毒性、恶心、食欲减退等。阿霉素就是这些常用化疗药物的一种，其作用机理主要是嵌入DNA而抑制核酸的合成，抗瘤谱较广，对多种肿瘤均有作用，属周期非特异性药物，对各种生长周期的肿瘤细胞都有杀灭作用，毒副作用主要源于全身性用药以及药物缺乏靶向到肿瘤组织的特异性，并造成药物使用效率低下。如果能够降低药物的使用量，却同时提高对肿瘤细胞毒性，则可以减轻药物的毒副作用。为了提高疗效，人们开发了各种各样的药物载体系统，如靶向性纳米脂质体，聚合物纳米材料，树枝状聚合物载体都已经报道过。由于肝癌的发生和形成是一个复杂的过程，所以肝癌组织的结构也是很复杂的，受限于肝癌的微环境，造成上述纳米材料在肝癌组织内分布不均匀，从而影响最终治疗效果。例如：尽管肝癌血管有多孔和易渗透的特性，使得纳米材料易于渗透到血管外的一些肝癌组织区域，但是由于血管的渗透压有限，并且肝癌内部组织致密性高，使得大多数纳米材料富集于肝癌血管附近，较少进入到肝癌其它或更深的核心区域，阻止了纳米材料药物载体的治疗效果的完全发挥。 

热疗也是一种治疗肝癌的有效辅助手段，常用的热源包括热水浴、灌注、外加磁场、超声波以及侵入式的微波。现有技术中这些方法的缺点就是，肝脏器官位于体内较深入部位，上述加入方式只能加热体表较浅部位，不能够对治疗区域集中加热，并且很容易对肝癌周围的正常组织造成伤害。因此急需一种即可以对肝癌组织内部加热，并可以在肝癌内部有效分散并快速释放化疗药物的新型材料，以解决现有纳米药物载体和热疗手段毒副作用大，治疗效果不佳的缺点。 

发明内容

本发明克服现有技术的上述缺陷，提出一种肝癌靶向的载有抗癌药物阿霉素的纳米二氧化硅-金纳米复合材料。该材料生物相容性好，具有特定光学性质，能够良好地靶向到肝癌细胞，将其载有的阿霉素药物运输到肝癌细胞内，并在细胞内溶酶体的酸性条件下能够快速释放阿霉素，同时在807nm激光器照射条件下，纳米复合材料产生的热量可以有效增加Dox的化疗效果，显示出良好的协同治疗效果。 

本发明提出一种肝癌靶向载阿霉素的二氧化硅-金纳米复合材料，其包括二氧化硅-金纳米核壳粒子、靶向粘附肽、以及阿霉素；其中，所述阿霉素经化学修饰形成SH-PEG-Dox前药后以Au-S键连接在所述二氧化硅-金纳米核壳粒子，所述靶向粘附肽以Au-S键连接在所述二氧化硅-金纳米复合粒子。 

其中，本发明肝癌靶向载阿霉素的二氧化硅-金纳米复合材料在近红外区700～1200nm具有最大等离子激原共振峰。 

具体地，本发明肝癌靶向载有阿霉素的纳米二氧化硅-金纳米复合材料包括三个功能部分组成：(1)以二氧化硅纳米粒子为核、表面包裹金壳的二氧化硅-金纳米复合粒子，纳米复合粒子的粒径为60-300nm；(2)化疗药物(如阿霉素)通过SH-PEG-Dox前药与Au壳形成Au-S键连接在纳米复合粒子上；(3)继而在金壳表面通过巯基连接靶向基团，例如：肝癌特异性粘附肽A54(序列：AGKGTPSLETTP)。 

其中，所述二氧化硅-金纳米复合粒子包括核以及壳。其中，所述核为二氧化硅纳米粒子，所述核的粒径为50～300nm。所述壳为金。所述壳的厚度为5～30nm；所述壳通过化学镀沉积于所述核的表面。 

其中，所述靶向粘附肽为特异性粘附肽。优选地，所述靶向粘附肽为肝癌靶向肽A54。 

其中，所述SH-PEG-Dox前药包括聚乙二醇、以及通过共价键分别连接在所述聚乙二醇两端的胱胺和阿霉素。其中，所述聚乙二醇的分子量为1000～10000Da。 

本发明中，SH-PEG-Dox前药中所含的聚乙二醇(PEG)官能基团具有高度生物兼容性、亲水性，且能延长了该纳米复合粒子在体内的循环时间。SH-PEG-Dox前药中，SH为半胱胺基团的巯基；PEG为分子量为1000～10000Da的聚乙二醇；Dox为阿霉素；聚乙二醇两端通过酯键分别连接上阿霉素和半胱胺。