[发明专利]一种克里唑替尼的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及医药合成领域，具体涉及一种克里唑替尼的制备方法。

背景技术

克里唑替尼（Crizotinib）是美国辉瑞公司治疗肺癌的新药，这是第一个对间变性淋巴瘤激酶(ALK)进行靶向治疗的药品，可用于治疗ALK阳性的局部晚期或转移的非小细胞肺癌。其化学名称为：3-[(R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-5-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-胺。

目前克里唑替尼的制备方法主要为：例如美国辉瑞公司专利申请US20060128724公布的：

方法一：

该方法反应路线长，反应过程中对中间体化合物5-溴-3（1-（2，6-二氯-3-氟苯基）乙氧 基）-2-氨基-吡啶中的氨基进行保护，需要上两个Boc，浪费原料；继而与硼酸酯偶联，脱Boc保护基得到3-（1-（2，6-二氯-3-氟苯基）乙氧基-5-（4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基）-2-氨基-吡啶，与4-（4-溴-1H-吡唑-1-基）-1-叔丁氧羰基-哌啶发生Suzuki偶联得到3-[1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-5-[1-(1-叔丁氧羰基-哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-胺，再经脱Boc反应得到克里唑替尼。该反应路线需要经过两次脱Boc反应，使反应复杂化。本路线中的两次偶联反应都需要通过柱层析进行纯化，反应周期长，不利于工业化生产。

方法二：

该方法反应过程中需要用到氢化钠，氢化钠反应操作控制不易，容易发生爆炸。

方法三：

该方法反应中间体化合物5-溴-3（1-（2，6-二氯-3-氟苯基）乙氧基）-2-氨基-吡啶的游离氨基未进行保护，反应副产物较多，反应完成后需要柱层析进行纯化，反应收率低，纯化后仅有61%。

发明内容

为了解决上述现有技术中，反应路线长，产品收率低等问题，本发明提供了一种新的用于制备克里唑替尼的方法，具体方案如下：

一种具有下列式a结构的化合物的制备方法：式b结构化合物与式e结构化合物进行Suzuki偶联反应，得到所述的式a结构化合物，

其中R为保护基团，具体可以为Boc或Cbz；

R₁与R₂同时为氢或甲基，或可环合成下列式M结构基团：

其中所述Suzuki偶联反应所使用的反应试剂优选为钯催化剂和碱，所述的钯催化剂具体可以为Pd(OAc)₂，Ph(Ph₃P)₄，Pd(Ph₃P)₂Cl₂，Pd(dppf)Cl₂或者Pd/C；所述碱具体可以为碳酸钠，碳酸钾或者碳酸铯。该反应的温度本领域的技术人员可以根据所使用的反应溶剂进行选择，例如当反应溶剂为二甲基甲酰胺时，反应温度为40-100℃。

进一步的，所述的式a结构化合物进行脱Boc保护基反应得到（±）克里唑替尼。该反应所使用的脱保护试剂为盐酸醇溶液，具体可以为盐酸甲醇溶液或盐酸乙醇。

其中所述的式b结构化合物由下述方法制备得到：式c结构的化合物与式f结构化合物进行Mitsunobu反应，得到所述的式b结构化合物，

其中，R为保护基团，具体可以为Boc或Cbz。

该反应中所使用的反应试剂为偶氮二甲酸二乙酯（DEAD），偶氮二甲酸二异丙酯（DIAD）或者偶氮二羧酸二哌啶酯（ADDP）和三苯基膦或者三丁基膦，反应温度本领域的技术人员可以根据反应所使用的溶剂进行选择，例如当反应溶剂为四氢呋喃时，反应温度为0-40℃。

其中所述的式c结构化合物由下述方法制备得到：具有下列式d结构的化合物进行氨基保护反应得到所述的式c结构化合物，

该反应所使用的保护基试剂优选为二碳酸二叔丁酯(Boc₂O)或苄氧羰基氯（CbzCl）,反应温度本领域的技术人员可以根据所示使用的反应溶剂进行选择，例如当反应溶剂为二氯甲烷时，该反应在室温条件下即可发生。

进一步地，所述的式a化合物优选为具有下列式a'结构的化合物：

进一步地，所述式化合物进行脱保护基反应得到克里唑替尼.