[发明专利]酶促合成伊伐布雷定中间体的方法以及在合成伊伐布雷定和其盐中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及酶促合成式(I)化合物的方法： 

其中R₁表示氢原子或C₁-C₆烷基基团，优选甲基， 

还涉及其在合成式(II)的伊伐布雷定或3-{3-[{[(7S)-3,4-二甲氧基二环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-基]甲基}(甲基)氨基]丙基}-7,8-二甲氧基-1,3,4,5-四氢-2H-3-苯并氮杂-2-酮、其与药学上可接受的酸的加成盐和它们的水合物中的应用 

背景技术

伊伐布雷定和它的与药学上可接受的酸的加成盐、更尤其是它的盐酸盐具有非常有价值的药理学和治疗学性质，尤其是减缓心率的(bradycardic)性质，这使得这些化合物可用于治疗或预防心肌缺血的多种临床表现，例 如心绞痛、心肌梗塞和相关的节律紊乱，也可用于涉及节律紊乱的多种疾病，尤其是室上性心律失常，并可用于心力衰竭。 

伊伐布雷定及其与药学上可接受的酸的加成盐、更尤其是其盐酸盐的制备和治疗用途已经在欧洲专利说明书EP0534859中描述。 

该专利说明书描述了由式(III)化合物(7S)-1-(3,4-二甲氧基二环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-基)N-甲基甲胺合成伊伐布雷定盐酸盐： 

式(III)化合物是合成伊伐布雷定和其药学上可接受的盐的关键中间体。 

现有技术公开了获得式(III)化合物的数种方法。 

专利说明书EP0534859描述如下合成式(III)化合物：用BH₃在四氢呋喃中还原外消旋的式(IV)的腈： 

随后加入盐酸，得到外消旋的式(V)胺的盐酸盐： 

使其与氯甲酸乙酯反应，得到式(VI)的氨基甲酸酯： 

用LiAlH₄将其还原，得到外消旋的式(VII)的甲基化的胺： 

用樟脑磺酸将其拆分，得到式(III)化合物。 

该方法的缺点在于从外消旋的式(IV)的腈开始，仅以2%至3%的极低的产率得到式(III)化合物。 

该极低的产率是由式(VII)的肿胺的拆分步骤的低产率(4-5%)导致的。 

专利说明书EP1598333描述了如下获得式(III)化合物： 

使用N-乙酰基-L-谷氨酸，将外消旋的式(V)的伯胺拆分为光学活性的式(VIII)的胺 

随后采用上面所述相同的反应序列(转化为氨基甲酸酯，随后还原)甲基化。 

拆分步骤的产率是39%。 

专利说明书EP2166004描述了如下获得式(III)化合物： 

通过手性色谱法光学拆分外消旋的式(IV)的腈，得到光学纯的式(IX)的腈： 

用NaBH₄将其还原，得到式(VIII)的伯胺，然后采用上述相同的反应序列(转化为氨基甲酸酯，随后还原)将其甲基化。 

拆分步骤的产率是45%。 

发明内容

本发明的技术问题在于采用一种有效方法(尤其具有高产率，更尤其对于拆分步骤而言具)来获得式(III)化合物。 

使得能够获得手性分子的生物催化的应用作为传统有机合成的替代方法似乎愈来愈有价值。实际上，具有内在天然性质例如化学选择性、区域选择性和立体选择性的酶的应用使得酶能够被用作对环境友好的绿色化学中的试剂。 

在本文描述的情况中，在没有辅因子的情况下起作用的水解酶(水解酶类)例如脂肪酶(酶国际分类中的EC3.1.1.3)或酯酶(EC3.1.1.1)的应用使得能够以高的对映体过量和良好的产率获得手性化合物――药物活性成分合成中的关键中间体。 

更具体来讲，本发明涉及如下的合成光学纯的式(Ia)化合物的方法： 

在醇ROH(其中R表示直链或支链的C₁-C₆烷基基团)和有机共溶剂的混合物中， 

在5至500g/L浓度下，优选每升溶剂混合物100g至200g式(X)化合物， 

以10/1至1/100、优选1/5至1/10的E/S比， 

在25°C至40°C的温度下， 

使用脂肪酶或酯酶， 

对映选择性酶促酯化外消旋的或其它非光学纯的式(X)的酸：