[发明专利]一种胸腺法新壳聚糖/β-环糊精复合微球给药系统及制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种新的胸腺法新壳聚糖/β-环糊精复合微球给药系统及制备方法。

背景技术

胸腺法新(Thymalfasin)是胸腺肽组分5(T5)的主要成分，是一个N端乙酰化的酸性多肽，由28个氨基酸残基组成，其相对分子质3108.3，等电点为4.2现已有化学合成的商品，其活性为T5的10-1000倍，属于生物反应调节因子，可促使致有丝分裂原激活后的外周血淋巴细胞的T细胞成熟作用，增加T细胞在各种抗原或致有丝分裂原激活后产生各种淋巴因子。

胸腺法新主要有两方面作用：一方面有免疫调节能力，另一方面有抗病毒能力。

胸腺法新在临床上常应用于治疗慢性病毒感染、肿瘤及免疫缺陷病人的辅助治疗，以及作为疫苗增强剂使用。已有许多成功的临床试验结果，如辅助放疗防止肺癌复发，增加老年人使用的流感疫苗的滴度，增强对慢性乙肝病毒的抵抗力等。在抗慢性HBV、HCV感染、抗肿瘤和免疫调节辅助治疗中取得较好疗效，具有良好的市场和应用前景。

目前在国内外市场上销售的主要剂型为其冻干粉针剂，制剂稳定性差，同时胸腺法新半衰期短，需短时间内多次给药，给患者长期用药带来肉体痛苦和经济负担。

胸腺法新冻干粉针剂是在药物中加入了赋形剂(甘露醇)制成的，其稳定性较差，需要在冷藏(2-8℃)条件下储存，对与药品的运输和储存造成不便和成本增加。

壳聚糖(Chitosan)是自然界存在的第二大类多糖，价廉易得。是甲壳素(Chitin)的最重要的衍生物，是带正电荷的直链多糖，可通过碱水解法脱去甲壳素的乙酰基而制得。壳聚糖是天然多糖中唯一的碱性多糖，分子链上有羟基和胺基两种活泼的反应基团，能与醛或者酸酐等形成西弗碱，发生交联反应，交联产物不易溶解，性质稳定。壳聚糖具有良好的成球性、生物可降解性及相容性，广泛地应用在给药系统的研究中。尤其是壳聚糖微球/微囊是当前研究的热点和重点。

β-环糊精(Beta-cyclodextrin，β-CD)是由7个葡萄糖单元以α-1，4糖苷键键合的具有空腔结构的低聚糖分子^[3]。β-环糊精分子有特殊的锥形圆环结构，具有一定尺寸的疏水空腔，其上下外部因键有羟基而呈亲水性，可以依据空腔的大小、利用疏水作用力、氢键和范德华力等进行分子识别，同客体分子尤其是蛋白类、多肽类分子形成包合物。

发明内容

本发明的目的在于针对胸腺法新半衰期短需短时间多次给药，制剂稳定性差需要冷藏储存等缺点，提供了一种新的胸腺法新壳聚糖/β-环糊精复合微球给药系统。

本发明另一个目的在于提供了一种胸腺法新壳聚糖/β-环糊精复合微球的制备方法，并且制备过程中极大程度上避免对胸腺法新可能产生的降解反应。

本发明还有一个目的在于提供上述胸腺法新壳聚糖/β-环糊精复合微球给药系统的应用。

以上所述的胸腺法新壳聚糖/β-环糊精复合微球制备方法包括以下步骤：

(1)壳聚糖醋酸水溶液加入到含有β-环糊精的水溶液中，搅拌均匀作为水相；

(2)将水相缓慢滴入含有表面活性剂和分散剂的油相，快速搅拌，乳化完全，形成W/O体系；

(3)向W/O体系中，缓慢滴入交联剂，快速搅拌，交联固化形成珠状颗粒；

(4)收集沉淀，抽滤，有机溶剂及磷酸盐缓冲液(pH＝7.4)洗涤，干燥，即得空载壳聚糖/β-环糊精复合微球。

(5)将空载壳聚糖/β-环糊精复合微球加入到含有戊二醛的水溶液中进行活化，室温缓慢振荡，用磷酸盐缓冲液洗涤数次。

(6)将上述经缓冲液洗涤后的空载壳聚糖/β-环糊精复合微球加入到含有胸腺法新的磷酸盐缓冲液中，此处的磷酸盐缓冲液中还含有0.005mol/L半胱氨酸、0.001mol/L EDTA，搅拌后静置吸附，冷藏，收取微球，干燥，即得胸腺法新的壳聚糖/β-环糊精复合微球。

所述制备方法中壳聚糖与β-环糊精质量比为1∶1-10，壳聚糖醋酸水溶液质量浓度范围为0.5％-3％，优选壳聚糖与β-环糊精质量比为1∶5，壳聚糖醋酸水溶液质量浓度为2％。

所述的制备方法油相为液体石蜡、环己烷、正庚烷、真空泵油、植物油或其与石油醚的混合物，水相与油相体积比为1∶1-20；表面活性剂为磷脂、OP-10、司盘80或司盘80与吐温80混合物，乳化剂含量为2％-10％；分散剂为硬脂酸镁，含量为0.5％-1.5％。