[发明专利]卟啉色素作为免疫佐剂和疫苗的用途

说明书

技术领域

本发明属于免疫学领域，具体涉及卟啉色素作为免疫佐剂和疫苗的用途。

背景技术

现代免疫治疗和免疫预防中的难题不是疫苗本身的免疫原性问题，而是疫苗制剂（非污染因素）的安全性问题。传统疫苗为低毒或灭活的病源微生物，免疫效果好，但危险性高；因此，现代疫苗通常采用病原微生物的某种无毒标志性成分或其人工模拟物作为抗原，称为亚单位疫苗或表位疫苗。现代疫苗在排除了危险性的同时大大减弱了免疫原性，需要免疫佐剂来弥补其免疫原性的不足，导致现代疫苗的研究实质上变成了免疫佐剂的研究，同时也将应用的安全性问题转嫁到免疫佐剂上。

免疫佐剂是指与抗原混合使用，以增强抗原免疫效果的物质。免疫佐剂的使用可以加速、延长、增强特异性免疫反应，增加抗体以及效应T细胞的数量，因此可以减少疫苗的使用剂量和免疫次数，也可以改善疫苗的免疫途径。

免疫佐剂促进抗原免疫效果的机理包括下列的一项或多项：（1）促进抗原在注射部位的吸收，抗原递呈细胞对抗原的捕获、加工和向淋巴结的转运（地理效应）；（2）储存并不断释放抗原，延长抗原对淋巴组织的刺激（仓库效应）；（3）模拟细菌或病毒的组分与病原识别受体结合，激活天然免疫细胞释放必要的细胞因子，上调抗原递呈细胞表达免疫共刺激信号分子；（4）产生或模拟组织损伤和危险应急信号，上调抗原递呈细胞表达免疫共刺激信号分子；（5）人工重组的细胞因子或共刺激信号分子作为免疫佐剂的直接作用。可见，免疫佐剂的核心机制是激活天然免疫系统，以弥补亚单位疫苗对天然免疫系统刺激的不足。

现有被用作免疫佐剂的物质百种之多，比如油脂来源的弗氏佐剂（FA）和MF59，细菌来源的胞壁酰三肽MTP和胞壁酰二肽MDP，细菌DNA，植物来源的皂角苷Quil A，细胞因子等等，但绝大多数免疫佐剂的作用机理以及在体内的代谢途径不明确，并且存在一定的毒副反应和安全性风险。

弗氏佐剂，包括弗氏不完全佐剂和弗氏完全佐剂（CFA），是在实验动物中所使用的经典免疫佐剂。弗氏不完全佐剂由低黏度的矿物油及乳化剂组成，主要诱导Th2型免疫应答，仅能刺激体液免疫，诱导生成抗体。弗氏完全佐剂是在弗氏不完全佐剂中添加一定量减毒的分枝杆菌而成，主要诱导Th1型免疫反应，可以同时刺激体液和细胞免疫，显著增强细胞介导的免疫反应。但弗氏佐剂的副作用大，矿物油成分会引起肉芽肿和局部脓肿，减毒的分枝杆菌可能导致肺结核，不能在临床上使用。

MF59由角鲨烯、Tween-80、span-85等组成，不含有其他的免疫刺激组分，可增强体液和细胞免疫应答。但MF59也存在不良反应，如局部疼痛、发热、红斑、硬结等。

细菌细胞壁成分肽聚糖，如胞壁酰三肽MTP、胞壁酰二肽MDP等能诱导机体分泌多种细胞因子，是较强的免疫刺激剂。因此，许多胞壁酰二肽的衍生物被制成免疫佐剂，且申请了相关专利，但这些衍生物对免疫系统的刺激作用比较弱，活性不如弗氏佐剂。

细菌DNA可以在体外刺激免疫细胞，如CpGs可激发先天免疫反应，用于粘膜免疫，当与蛋白质抗原共价结合形成免疫复合物时，佐剂效应更明显。但出于安全性考虑，CpGs主要用于啮齿类和鼠类动物的研究，还没有应用于人体。

皂角苷Quil A一直在兽医学中被用作佐剂，但Quil A是一种表面活性物质，容易引起红细胞溶血。

多数细胞因子，包括IL-1，IL-2，IFN-γ，IL-12及细胞集落因子GM-CSF，对机体免疫力具有良好的调节作用，但几乎所有的细胞因子都具有剂量依赖的毒性，不够稳定且成本高，作为免疫佐剂可行性不高。

出于安全性考虑，在人用的免疫佐剂中，应用比较成熟和广泛的是Al(OH)₃佐剂，至今仍是美国食品药品监管局（FDA）准许用于人类疫苗的唯一佐剂。但Al(OH)₃佐剂本身对免疫系统没有刺激作用，主要通过吸附、储存和缓释抗原的仓库效应来延长抗原对淋巴组织的刺激，增强效果有限。因此，寻找安全性好，作用机制明确的免疫佐剂，尤其是人用免疫佐剂，具有非常重要的意义。

发明内容

本发明的目的是提供卟啉色素（Porphyrins，PP）作为免疫佐剂（Adjuvants）的用途。

本发明的目的还在于提供卟啉色素作为疫苗（Vaccines）的用途。