[发明专利]一种醋氯芬酸-PLGA微球水凝胶的制备方法

说明书

（一）技术领域

本发明涉及一种药物的制备方法，具体涉及一种醋氯芬酸-PLGA微球冻干粉及醋氯芬酸-PLGA微球水凝胶的制备方法。

（二）背景技术

醋氯芬酸(Aceclofenac,ACF)是一种新型的强效非甾体类抗炎药（NSAIDs），具有消炎、镇痛、解热等作用，用于缓解类风湿关节炎、骨性关节炎和强直性脊柱炎等引起的炎症和疼痛，对于扭伤、拉伤及其他软组织损伤、手术后疼痛及肿胀也非常有效，还可用于其他疾病引起的疼痛。ACF是COX-2中度选择性抑制作用，与其他的NSAIDs相比较，具有治疗作用强、不良反应少的优点。与双氯芬酸、酮基布洛芬、吲哚美辛等比较更安全有效，但它仍有胃肠道刺激作用。为了使其药物浓度平稳，减少对胃的刺激性，延长药物的治疗作用和时间，降低不良反应的发生率，方便患者服药，人们从改变剂型及复方制剂等方面进行了研究，如常用的剂型有普通片剂，但由于其半衰期短约仅为四小时，使血浆浓度短暂上升，很快又从血浆中消除，每天需要服用数次，且血药浓度波动大疗效不稳定，长期服用的主要不良反应为胃肠道刺激性较大，罕见消化道溃疡和出血。为了克服所述缺陷将其制成一日一次的缓释制剂，结果表明醋氯芬酸缓释片能显著改善RA患者的症状，降低血沉，有明显的治疗作用，其疗效及安全性与醋氯芬酸片相近，但一天只需要服药一次。另外还有胶囊剂，采用醋氯芬酸缓释颗粒作为丸芯，然后再将其它药物或者提取物进行混合进行二次包衣制成颗粒装入胶囊内，结果表明可缓慢释放24h。另处还有微丸剂，使用粉沫包衣工艺制备的微丸，具有明示结肠定位释药的作用。虽然以上缓控释制剂对减少不良反应和血药浓度波动大的情况有所缓解，但一天一次的给药方式已经不能满足不断提高的临床需求，有待开发更安全、有效、方便的剂型和给药方式。

聚乳酸-羟基乙酸共聚物（简称PLGA）是生物可降解的功能高分子有机化合物，具有良好的生物相容性、无毒、良好的成囊和成膜的性能，被广泛应用于制药领域。其降解速率随着两种化合物组成比例的不同而变化，因此可以根据药物的性质和用途选择不同比例组合成的聚乳酸-羟基乙酸，制备成具有特定功效的微球制剂，所制得的PLGA微球的粒径，从几微米到几百微米不等，可以用于注射和口服。 

PLGA-PEG-PLGA三嵌段共聚物同样具有良好的生物可降解性、生物相容性，表现出安全、无毒的特点，是可注射温敏型水凝胶材料，其一定浓度的水溶液可表现出接近于人体生理温度的相转变特性，可在体温条件下自发形成柔软的凝胶，使药物长期缓慢释放，同时具有在体内原位形成，可避免外科手术给患者带来的痛苦，降低医疗费用支出的优点，广泛应用于可注射生物缓控释药物传递系统。 

（三）发明内容

针对现有技术所存在的缺陷，本发明目的之一是集醋氯芬酸和PLGA的优点于一体，提供了一种醋氯芬酸-PLGA微球冻干粉的制备方法；

本发明的另一个目的是提供一种醋氯芬酸-PLGA微球水凝胶的制备方法。

醋氯芬酸-PLGA微球冻干粉的制备方法如下所述： 

（1）取PLGA溶于二氯甲烷中，制得浓度为3～5％（m/v）的PLGA溶液，再按醋氯芬酸与PLGA重量之比为1～3：2～10的比例，将醋氯芬酸加入到PLGA溶液中，超声至完全溶解，得油相，放于冰箱4℃中待用；

（2）将上述所得油相与浓度为1～2%（m/v）的预先降温至4℃的PVA水溶液，按0.5～1.5：9～11的体积比加入到PVA水溶液，并以5000～1500rpm/min速度剪切5min，制得O/W乳液；

（3）如(2)所制得的乳液缓慢加入到重蒸馏水中，低速搅拌3h，使微球固化；

（4）离心收集步骤（3）中微球后，重蒸馏水洗涤3次，冷冻干燥48h即得白色粉末状醋氯芬酸-微球冻干粉。

醋氯芬酸-PLGA微球水凝胶的制备方法如下所述： 

（1）取PLGA-PEG-PLGA三嵌段共聚物并溶于重蒸馏水中，在4℃时放置48～72h，待共聚物充分溶胀、溶解，形成浓度为15～20%（m/v）的PLGA-PEG-PLGA溶液，4℃保存待用；

（2）使用前称取醋氯芬酸-微球冻干粉，控温在4-20℃、涡旋条件下将醋氯芬酸-微球冻干粉分次加入到的PLGA-PEG-PLGA水凝胶溶液中，待分散均匀即可。

其中PLGA-PEG-PLGA分子量4000，PLGA型号75/25，PEG分子量1000。 

本发明的优越之处在于：