[发明专利]紫杉醇或多西紫杉醇的多肽偶合物

权利要求书

1.一种紫杉醇或多西紫杉醇的多肽偶合物，其特征在于：所述紫杉醇或多西紫杉醇在2’位羟基通过连接序列与多肽的氨基相连。

2.根据权利要求1所述的紫杉醇或多西紫杉醇的多肽偶合物，其特征在于：所述连接序列为-CO-CH₂-(X)_n-CH₂-CO-；

其中，X为O(CH₂CH₂OCH₂CH₂CH₂NHCOCH₂-)₂，-CO-，-O-，-S-，-CH₂-，-CHCH₃-或-C(CH₃)₂-；n为0或1。

3.根据权利要求1或2所述的一种紫杉醇或多西紫杉醇的多肽偶合物，其特征在于：所述多肽为奥曲肽或者奥曲肽的3位苯丙氨酸（Phe³）用酪氨酸（Tyr）取代后得到奥曲肽-Tyr³。

4.根据权利要求3所述的一种紫杉醇或多西紫杉醇的多肽偶合物，其特征在于：所述紫杉醇或多西紫杉醇在2’位羟基通过连接序列与奥曲肽或奥曲肽-Tyr³的N-端氨基和/或5位赖氨酸（Lys⁵）侧链的-氨基相连接。

5.权利要求1～4任意一项所述的紫杉醇或多西紫杉醇的多肽偶合物的制备方法，所述方法包括：

将紫杉醇或多西紫杉醇与连接剂反应得到2’位羟基上连接有连接序列-CO-CH₂-(X)_n-CH₂-CO-OH的紫杉醇-Linker中间体或多西紫杉醇-Linker中间体，其中X为O(CH₂CH₂OCH₂CH₂CH₂NHCOCH₂-)₂，-CO-，-O-，-S-，-CH₂-，-CHCH₃-或-C(CH₃)₂-，n为0或1；

将紫杉醇-Linker中间体或多西紫杉醇-Linker中间体通过固相或液相合成方法与多肽的氨基相连。

6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于：所述多肽为奥曲肽或者奥曲肽的3位苯丙氨酸（Phe³）用酪氨酸（Tyr）取代后得到奥曲肽-Tyr³，并且所述方法进一步包括步骤：

将紫杉醇-Linker中间体或多西紫杉醇-Linker中间体与连接于固相合成树脂、侧链保护但N-端氨基游离的奥曲肽或奥曲肽-Tyr³通过固相合成方法进行连接反应，制备得到紫杉醇-Linker连接于肽链N-端氨基的紫杉醇-奥曲肽偶合物或紫杉醇-奥曲肽-Tyr³偶合物，或多西紫杉醇-Linker连接于肽链N-端氨基的多西紫杉醇-奥曲肽偶合物或多西紫杉醇-奥曲肽-Tyr³偶合物。

7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于：所述固相合成反应具体是指，

将与固相合成树脂相连，已形成分子内二硫键，侧链保护但N-端氨基游离的奥曲肽-树脂或奥曲肽-Tyr³-树脂置于固相合成反应器中；

将紫杉醇-Linker中间体或多西紫杉醇-Linker中间体溶于有机溶剂，并按1:1～1.5的摩尔比分别加入PyBop及有机溶剂后滴入固相合成反应器中，并用干燥氮气进行搅拌；

洗涤树脂并收集产物。