[发明专利]一种通过基因组表达谱检测药物不良反应的方法

说明书

技术领域

本发明属临床医学药物安全性评估检测领域，特别涉及一种通过基因组表达谱检测药物不良反应的方法。

背景技术

由于引起服药者的严重药物不良反应，许多药物在临床研发的早期阶段会被放弃，或在上市后受到监管部门的销售禁令或安全警告。当前，对药物不良反应的预防和监控主要包括两方面的手段。一方面，在药物开发的早期阶段，可以通过化合物构效关系或动物毒理学实验等手段提前预测药物的安全性风险，及早放弃高风险的候选药物。然而实践证明，研发早期的风险筛查并不能完全避免不良反应的发生，仍然有相当一部分风险药物进入了大规模临床试验甚至进入上市阶段。另一方面，在大规模临床试验中或在药物上市后可以通过监控特定不良反应的发生频率来实现特定药物的安全性警告和干预，但这类回顾性的监控手段往往具有明显的滞后性，在安全性问题被发现之前，相当程度的人身伤害和经济损失往往已经无法避免。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种通过基因组表达谱检测药物不良反应的方法，本发明的检测方法可通用于所有药物品种，不受药物种类的限制；该检测方法简单易操作，在不以实际人身伤害为代价的前提下，间接预计目标药物的不良反应风险，对临床药物风险评估有着良好的应用前景。

本发明的一种通过基因组表达谱检测药物不良反应的方法，包括如下步骤：

（1）查询（如美国食品药物管理局FDA权威数据库等）确认已知能够引起特定不良反应的药物，即风险药物；

（2）统计风险药物引起不良反应的发生频率（查询如美国FDA管理的Adverse Events Reporting System（AERS）数据库等）；

（3）使用风险药物和目标药物分别处理人类或动物细胞系，并通过基因组表达芯片技术平台获得细胞系的全基因组表达谱；

（4）计算目标药物与各风险药物在基因组表达谱上的相似度，并根据风险药物的不良反应相对发生频率对表达谱相似度进行加权计算；

（5）将目标药物与各风险药物的加权计算结果进行求和计算，从而得到目标药物引起不良反应的风险系数，求和公式如下：

Risk Score＝∑(R_i×P_i)

其中，R_i代表第i个风险药物的不良反应相对发生频率；P_i代表检验药物与第i个风险药物的基因组表达谱相似度；

（6）根据目标药物的风险系数，判断该系数高于50%以上已知的风险药物，则可视为具有潜在的安全风险。

所述的不良反应是指按正常用法、用量应用药物预防、诊断或治疗疾病过程中，发生与治疗目的无关的有害反应，包括但不限于心肌梗死、肝毒、肾毒、药物过敏等等；

所述的药物指能影响机体生理、生化和病理过程，用以预防、诊断、治疗疾病和计划生育的化学物质，包括未上市实验药物，上市药物或退市药物；

所述的风险药物是指因不良反应而被各国药物安全监管机构要求退市、加以安全警告或在生物学和医学研究中被指出具有不良反应风险的药物；

所述的目标药物是指不良反应风险未知或未被各国药物安全监管机构承认，从而有待于通过本方法加以检验的上市或研发中的药物；

所述不良反应的发生频率是指风险药物引起目标不良反应的案例数与所有服药人数的比率，或者目标不良反应（如心肌不良反应）的案例数与目标不良反应之外的其他不良反应（如除心肌不良反应之外的其他各种不良反应）的案例数的比率；

所述的细胞系是指源于人类或动物的原代细胞培养物经传代成功后所繁殖的细胞群体；

所述的基因组表达芯片是指利用与标记的生物样品进行杂交，从而对样品的基因组表达谱进行快速定量分析的技术设备，包括但不限于Affymetrix和Luminex等公司出品的基因芯片；

所述的基因组表达谱相似度是指两个基因组表达谱之间在若干个基因的表达水平上的相似程度，其衡量标准包括但不限于皮尔森相关系数和欧氏距离等；

所述的皮尔森相关系数，其计算公式为：