[发明专利]高光学纯度紫草素和阿卡宁萘茜母核羟基甲基化羰基肟衍生物及其制备和用途

说明书

技术领域

本发明属于医药领域，具体涉及一类高光学纯度紫草素和阿卡宁萘茜母核羟基甲基化羰基肟衍生物及其制备和用途。

背景技术

紫草为《中华人民共和国药典》收载的临床常用中药。紫草可分为硬紫草(又名东北紫草，Lithospermum erythrohizon)和软紫草(又名新疆紫草，A.euchroma Johnst)。硬紫草中的主要有效成分为紫草素(Shikonin)及其衍生物，软紫草中含有阿卡宁(Alkannin)及其衍生物，紫草素和阿卡宁互为对映异构体，紫草素为R构型，阿卡宁为S构型。他们已经被证实具有抗炎、促进伤口愈合、抗菌、抗病毒、抗血栓、抗甲状腺亢进、抗免疫低下、降血糖、保肝护肝等多种生物活性。近年来，高光学纯度紫草素和阿卡宁及其衍生物的抗肿瘤活性研究引人关注，以其为先导化合物开发抗肿瘤、抗病毒新药的研究已经成为该领域的热点。

现有文献报道的关于紫草素和阿卡宁衍生物的结构修饰，主要有两种思路，一是保留高光学纯度紫草素和阿卡宁母核的萘茜(5，8-二羟基-1，4-萘醌)结构，对其侧链羟基进行结构修饰(中国专利，公开号：CN1420111，CN1112363)；二是对其萘茜母核氧进行结构修饰，合成萘茜母核氧烷基化、酰基化的紫草素和阿卡宁衍生物(中国专利，申请号：201010046435.2，201010209926.3，201210021929.3，201210065488.7)。

发明内容

本发明的目的在于提供一种高光学纯度紫草素和阿卡宁萘茜母核羟基甲基化羰基肟衍生物及其制备和用途。该紫草素和阿卡宁萘茜母核羟基甲基化羰基肟衍生物，光学纯度高，结构新颖；药理实验显示，该类化合物具有良好抗肿瘤活性。

本发明的目的是通过以下的技术方案来实现的：

第一方面，本发明涉及一种高光学纯度紫草素萘茜母核羟基甲基化羰基肟衍生物，其结构式如式(I)或(II)所示：

其中，R₁为1～6个碳原子的烷烃、烯烃、芳烃或取代芳烃，或为H；R₂为1～6个碳原子的烷烃、烯烃、芳烃或取代芳烃，或为H。

优选地，R₁为甲基、异丙基、异丁基、2-羟基-2-甲基丙基、苯基、2-氟苯基、4-氟苯基、1-甲基乙烯基、2-氯苯基、4-氯苯基、4-甲氧基苯基、乙烯基、2-噻吩基、4-硝基苯基或2-吡啶基；R₂为氢、甲基、乙基、异丁基或异戊基。

第二方面，本发明涉及一种前述的高光学纯度紫草素萘茜母核羟基甲基化羰基肟衍生物的制备方法，包括如下步骤：

A、以对二甲氨基吡啶(DMAP)为催化剂，在二环己基碳二亚胺(DCC)存在的条件下，光学纯1，4，5，8-O-四甲基紫草素与羧酸发生侧链羟基上的酯化反应，生成酯衍生物；

或以无水N，N-二甲基甲酰胺(DMF)为溶剂，在钠氢存在的条件下，光学纯1，4，5，8-O-四甲基紫草素与卤代烃发生侧链羟基上的醚化反应，生成醚衍生物；

B、所述酯衍生物或醚衍生物与硝酸铈胺(CAN)发生氧化反应，所得氧化产物在无水吡啶存在的条件下与盐酸羟胺缩合，即得所述高光学纯度紫草素萘茜母核羟基甲基化羰基肟的酯衍生物(式I)或醚衍生物(式II)。

优选地，步骤A中，所述光学纯1，4，5，8-O-四甲基紫草素、DCC、羧酸的摩尔比为1∶1.5∶1.2～1∶5∶2；所述光学纯1，4，5，8-O-四甲基紫草素、钠氢、卤代烃的摩尔比为1∶3∶1.5～1∶6∶4。

优选地，步骤B中，所述酯衍生物或醚衍生物与CAN的摩尔比为1∶5～1∶10；所述酯衍生物或醚衍生物的氧化产物、盐酸羟胺、无水吡啶的摩尔比为1∶2.2∶3～1∶5∶8。

第三方面，本发明涉及一种前述的高光学纯度紫草素萘茜母核羟基甲基化羰基肟衍生物在制备抗肿瘤药物中的用途。

第四方面，本发明涉及种高光学纯度阿卡宁萘茜母核羟基甲基化羰基肟衍生物，其结构式如式(III)或(IV)所示：

其中，R₁为1～6个碳原子的烷烃、烯烃、芳烃或取代芳烃，或为H；R₂为1～6个碳原子的烷烃、烯烃、芳烃或取代芳烃，或为H。