[发明专利]温度敏感型有机/无机杂化嵌段共聚物及制备方法与用途

说明书

技术领域

本发明涉及一种共聚物，尤其是涉及一种具有优良生物相容性和高度温度敏感性的温度敏感型有机/无机杂化嵌段共聚物及制备方法与用途。

背景技术

智能高分子，特别是pH和温度敏感的高分子，由于其良好的生物相容性,近年来,在医药和生物领域获得了广泛应用,特别是在口服靶向给药系统中的重要应用引起了广泛的关注。

聚N-异丙基丙烯酰胺(PNIPAM)、聚乙二醇（PEG）是作为一类典型的温敏性聚合物,在生物药物控制释放等领域中得到应用。然而,单纯PNIPAM或PEG在性能上存在力学强度低和热稳定性差等缺点。多面体齐聚倍半硅氧烷（Polyhedral Oligomeric Silsesquioxane，简称POSS）,分子尺寸在1～3nm之间,由核心的Si-O-Si键组成的无机骨架和外围的有机取代基组成有机-无机杂化结构,由于POSS基团的多样性、高活性以及较好的聚合物相容性。

近年来，POSS在生物医用材料领域的潜在应用已经引起了研究者的高度重视，但这类研究尤其在药物控释领域至今还鲜见报道。中国专利CN102558464A公开了一种星型嵌段共聚物温敏性纳米胶束的制备方法，它是以多羟基官能化的笼型八聚硅倍半氧烷(POSS-OH)为起始物，在辛酸亚锡的催化作用下，使POSS-OH表面的羟基引发ε-己内酯的活性开环聚合(ROP)，合成了以POSS-OH为核的星型聚合物PCL。然后，在星型聚合物PCL与溴代异丁酰溴反应成为大分子引发剂后，通过原子转移自由基聚合(ATRP)，使N-异丙基丙烯酰胺与PCL接枝共聚，最终合成了星型嵌段共聚物POSS-PCL-PNIPAM。这种含POSS的星型嵌段共聚物可以在水中形成纳米胶束并具有温度控制释放特性，但这种含POSS的星型嵌段共聚物存在以下缺点:1这种聚合物并没有一个突出的温度敏感性，因此直接影响到药物释放的控制程度和体内定位释放的准确性。2制备方法采用了原子转移自由基聚合(ATRP)，因而会有少量重金属盐的残余，对正常细胞组织有毒副作用。3这种嵌段共聚物只能负载疏水性的药物，不能满足目前对同时负载和释放亲水和疏水药物的医用高分子的需求。

发明内容

本发明的目的旨在提供一种具有优良生物相容性和高度温度敏感性的温度敏感型有机/无机杂化嵌段共聚物及制备方法与用途，这种有机/无机杂化嵌段共聚物在水中可自组装成稳定的胶束，形成的胶束可同时负载和释放亲水和疏水药物，故这种新型嵌段聚合物在药物载体及靶向治疗等方面具有广泛的应用前景。

所述温度敏感型有机/无机杂化嵌段共聚物为PMAPOSSn-b-P(NIPAMp-co-OEGMAq)。

所述温度敏感型有机/无机杂化嵌段共聚物的结构式为：

其中多面体齐聚倍半硅氧烷为甲基丙烯酸酯型即MAPOSS；R为异丁基或苯基；n为聚合度，5≤n≤15；p为聚合度，150≤p≤250；q为聚合度，10≤q≤30。

所述有机/无机杂化嵌段共聚物是通过可逆加成-断裂链转移活性聚合RAFT方法制得的。

所述温度敏感型有机/无机杂化嵌段共聚物的制备方法，包括以下步骤：

1）在希莱克（schlenk）管中，将MAPOSS、引发剂、链转移剂溶解于溶剂中，经过冻结与解冻循环除去氧气，然后在惰性气体气氛下反应，反应后将溶液加入到沉淀剂中，烘干后得到大分子链转移剂PMAPOSS；

2）在希莱克（schlenk）管中，将大分子链转移剂PMAPOSS、引发剂、NIPAM、OEGMA溶解于溶剂中，经过冻结与解冻循环除去氧气，然后在惰性气体气氛下反应，反应后将溶液加入到沉淀剂，烘干后得到温度敏感型有机/无机杂化嵌段共聚物。

在步骤1）中，所述链转移剂、引发剂、MAPOSS各组分按摩尔比可为：链转移剂∶引发剂∶MAPOSS=1∶（0.02～0.2）∶(5～15)；所述溶剂可选自甲苯、四氢呋喃等中的一种；所述冻结与解冻可经过3～5次；所述惰性气体可选自氩气或氮气等；所述反应的温度可为55～80℃，反应的时间可为12～48h；所述沉淀剂可选自甲醇与乙酸乙酯的共混物，或正己烷等；所述甲醇与乙酸乙酯的共混物的体积比可为：甲醇∶乙酸乙酯=（5～10）∶1。