[发明专利]一种2-对氟苯甲酰基苯甲酰胺的合成方法

说明书

技术领域

本发明属于精细化工技术领域，涉及一种医药化学品中间体的合成方法，具体涉及一种2-对氟苯甲酰基苯甲酰胺的合成方法。

背景技术

2-对氟苯甲酰基苯甲酰胺是合成医药化学品匹伐他汀钙的重要中间体（E）-3-[2-环丙基-4-（4-氟-苯基）-3-喹啉基]丙烯醛的关键原料，在医药化学品合成中有重要作用，具有广阔的市场前景。

目前，制备2-对氟苯甲酰基苯甲酰胺是以2-对氟苯甲酰基苯甲酸为原料，先与氯化亚砜氯化，然后往氯化产物中通入氨气，加水洗涤，过滤得2-对氟苯甲酰基苯甲酰胺。在上述合成方法中，其不足在于：不易控制通入氨气量，容易造成氨气的浪费，加大了生成成本；加上生成产品时氨气不易被吸收，导致产品收率低。 因此选择一条经济廉价，操作简单安全的合成工艺将具有很大的经济价值。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明提供了一种2-对氟苯甲酰基苯甲酰胺的合成方法，解决了现有技术中生产成本高、操作不易控制、产品收率低的问题，本发明操作步骤简单，反应条件温和，能耗低，生产周期短，产品收率和纯度高，收率在95.5%以上，纯度在99%以上，满足市场对2-对氟苯甲酰基苯甲酰胺的质量要求。

本发明提供的一种2-对氟苯甲酰基苯甲酰胺的合成方法，以2-对氟苯甲酰基苯甲酸、三氯氧磷和氯化铵为原料，在二氯乙烷溶剂中和催化剂无水路易斯酸作用下，合成目标产物2-对氟苯甲酰基苯甲酰胺，反应方程式如下：

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一种2-对氟苯甲酰基苯甲酰胺的合成方法，具体步骤包括：

（1）将2-对氟苯甲酰基苯甲酸、三氯氧磷和氯化铵加入到二氯乙烷溶剂中，再加入催化剂无水路易斯酸，加热升温至77-90℃，进行保温反应；

（2）反应完成后，冷却至室温，将反应液倒入冰水中，再采用分液漏斗分液，取下层有机相，水洗、过滤、烘干；

（3）将步骤（2）中烘干后的物质进行洗涤、过滤、烘干，得到白色粉末，即目标产物2-对氟苯甲酰基苯甲酰胺。

本发明所述的2-对氟苯甲酰基苯甲酸采购于江西埃菲姆药业有限公司，其他原料均为市售产品。

其中步骤（1）所述的保温反应采用电热套加热，反应条件温和，反应温度为77-90℃，反应过程中溶剂回流会控制温度的升高，这样形成回流状态使得反应更易进行。

所述的2-对氟苯甲酰基苯甲酸：氯化铵：三氯氧磷：催化剂的摩尔比为1:1-1.5:0.2-1:1-2。

所述的2-对氟苯甲酰基苯甲酸：氯化铵：三氯氧磷：催化剂的摩尔比为1:1.10-1.20:0.55:1.5-1.7。

其中2-对氟苯甲酰基苯甲酸与三氯氧磷以特定的摩尔比反应生成中间态2-对氟苯甲酰基苯甲酰氯，提高了反应活性，使得反应更易进行，进而与氯化铵反应生成产物2-对氟苯甲酰基苯甲酰胺；所述的2-对氟苯甲酰基苯甲酸与催化剂在一定的摩尔比范围内，催化剂一方面发挥最大的催化效果，使得产品的收率达到95.5%以上，一方面能够把反应液中的水完全除去，使得反应向产物2-对氟苯甲酰基苯甲酰胺的方向进行，使得产品的纯度达到99%以上。

所述步骤（1）中升温过程的升温速率为3.5-4.5℃/min，这样可以在升温过程中减少杂质的生成，保证了产物2-对氟苯甲酰基苯甲酰胺的品质。

所述步骤（1）中保温反应的时间为1.5-3小时，若是时间过短，反应不成分，产品的品质不能保证，若时间过长，则生产周期过长，增加生产成本。

所述的催化剂无水路易斯酸为氯化锌、氯化铝、氯化铁、三氟化硼、五氯化铌中的一种或几种。

本发明所用的催化剂为无水路易斯酸，作为亲电试剂能够提高氯化铵的反应活性，不仅对反应起到催化的作用，而且反应液中的水与无水路易斯酸形成水合物，从而把溶液中的水除去，所以所述的2-对氟苯甲酰基苯甲酸与催化剂在一定的摩尔比范围内，催化剂才能把反应液中的水完全除去，使得反应向产物2-对氟苯甲酰基苯甲酰胺的方向进行。若是催化剂的加入量过多，则在反应过程中会生成较多的盐，比如：锌盐、铝盐等，从而影响产品的质量；若催化剂加入量过少，则反应不易进行。这样采用无水路易斯酸催化剂催化2-对氟苯甲酰基苯甲酸、氯化铵和三氯氧磷，生成2-对氟苯甲酰基苯甲酰胺，收率和纯度都大大提高，收率在95.5%以上，纯度在99%以上。

步骤（1）中反应过程中产生的盐酸气由碱液吸收，将pH调到6-8后，可以作为电解液使用，这样一方面减少了环境的污染，另一方面循环利用有效资源，减少了生产成本。