[发明专利]5-(1,1-二甲烯丙基)-4,4’-二羟基-2-甲氧基查尔酮的新用途

说明书

技术领域：

本发明涉及化学药物5-(1，1-二甲烯丙基)-4，4’-二羟基-2-甲氧基查尔酮的新用途，具体地说是5-(1，1-二甲烯丙基)-4，4’-二羟基-2-甲氧基查尔酮在制备治疗和预防EV71(肠道病毒71型)病毒(Human enterovirus71)感染和流感病毒(Influenza Virus)感染的药物中的新用途。 

背景技术

肠道病毒71型(EV71)属于小RNA病毒科(Picornaradae)肠道病毒属(Enterovirus)的成员，归属于人类肠道病毒A。EV71可导致大范围的暴发流行，可伴有严重的CNS并发症或致死性肺水肿，其感染危害非常严重。目前抗EV71病毒的治疗药物仅利巴韦林等广谱抗病毒药物，但抗病毒疗效一般。因此，研究开发有效的预防和控制EV71病毒的方法已成当务之急。 

流感病毒感染可引起急性呼吸道传染病。该病潜伏期短，传染性强，传播迅速。几次世界范围内的大流行，都严重威胁了人们的健康和正常生活。由于流感病毒变异，常规疫苗不能有效预防流感的发生和流行。过去用于治疗流感的两种较低廉的抗病毒药物三环癸胺(amantadine)和金刚乙胺(remantadine)对人体内流感病毒几乎不起作用，且耐药较为普遍。新近上市的神经氨酸酶抑制剂(例如：达菲和帕纳米韦)虽效果较好，但随着临床广泛应用，耐药毒株分离的报道也相继出现。目前仍缺乏可靠的方法对流感的发生和流行进行有效的控制，有效的预防和控制流感病毒的方法已成当务之急。 

5-(1，1-二甲烯丙基)-4，4’-二羟基-2-甲氧基查尔酮属于查尔酮类化合物。由于其分子结构具有较大的柔性，能与不同的受体结合，因此具有广泛的生物活性，包括有抗炎、抗菌、抗氧化、抗癌、降脂活性及解痉作用等。Kolbe等发现5-(1，1-二甲烯丙基)-4，4’-二羟基-2-甲氧基查尔酮的抗炎作用与抑制多种致炎因子的生成相关，5-(1，1-二甲烯丙基)-4，4’-二羟基-2-甲氧基查尔酮可抑制人皮肤成纤维细胞中白介素1诱导的前列腺素E的生成，具有抗炎活性。甘草查耳酮的抗癌活性是由于其诱导细胞周期停滞在G2和G1后期的作用。基于其抗炎、抗氧化活性，5-(1，1-二甲烯丙基)-4，4’-二羟基-2-甲氧基查尔酮可用于敏感性皮肤病的治疗，如酒渣鼻等。另外，还发现5-(1，1-二甲烯丙基)-4，4’-二羟基-2-甲氧基查尔酮体外具有抗幽门杆菌的活性，还有抗HIV的活性。但是关于5-(1，1-二甲烯丙基)-4，4’-二羟基-2-甲氧基查尔酮是否具有抗EV71病毒和流感病毒活性，目前尚无相关文献报道。本实验室通过应用生物信息学预测并结合实验研究的策略首次发现5-(1，1-二甲烯丙基)-4，4’-二羟基-2-甲氧基查尔酮能够抑制EV71病毒和流感病毒的复制。 

发明内容

本发明的目的在于研究5-(1，1-二甲烯丙基)-4，4’-二羟基-2-甲氧基查尔酮抗EV71病毒和流感病毒感染致病的活性，为EV71病毒和流感病毒感染相关疾病的预防和治疗提供新型药物。 

5-(1，1-二甲烯丙基)-4，4’-二羟基-2-甲氧基查尔酮又名甘草查尔酮A，分子式C₂₁H₂₂O₄，分子量338.40，结构式如下： 

本研究在RD细胞(人横纹肌肉瘤细胞)和Vero细胞(非洲绿猴肾细胞)中评价了5-(1，1-二甲烯丙基)-4，4’-二羟基-2-甲氧基查尔酮抑制EV71病毒复制和致细胞病变的特性，结果显示在RD细胞和Vero细胞，5-(1，1-二甲烯丙基)-4，4’-二羟基-2-甲氧基查尔酮均能剂量依赖性地抑制EV71病毒的复制和致细胞病变作用。进一步应用EV71感染乳鼠模型评价结果显示5-(1，1-二甲烯丙基)-4，4’-二羟基-2-甲氧基查尔酮以20mg/kg/d的剂量连续给药5天，可提高病毒感染小鼠的存活率，缓解病毒感染引起的小鼠体重增长缓慢。以上结果提示5-(1，1-二甲烯丙基)-4，4’-二羟基-2-甲氧基查尔酮可发展成为预防和治疗EV71病毒感染相关疾病的药物。 

另外，本研究还应用流感病毒感染小鼠模型评价了5-(1，1-二甲烯丙基)-4，4’-二羟基-2-甲氧基查尔酮的体内抗流感病毒活性，结果显示，5-(1，1-二甲烯丙基)-4，4’-二羟基-2-甲氧基查尔酮以20mg/Kg/d剂量灌胃给药或腹腔注射均能有效降低流感病毒感染引起的小鼠死亡，提示5-(1，1-二甲烯丙基)-4，4’-二羟基-2-甲氧基查尔酮还可能被发展成为预防和治疗流感病毒感染相关疾病的新型药物。