[发明专利]一种含卡巴他赛的注射用组合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种以卡巴他赛为活性成分的注射用组合物及其制备方法。

背景技术

卡巴他赛属于紫杉烷类抗肿瘤药，通过由红豆杉萃取的前体半合成制得。美国FDA及欧盟EMA先后分别于2010年6月、2011年3月批准本品上市，与泼尼松联用治疗既往用含多西他赛治疗方案的激素难治性转移性前列腺癌。卡巴他赛为白色至类白色粉末，分子式C₄₅H₅₇NO₁₄，分子量835.93，其具亲脂性，不溶于水，可溶于乙醇，结构式如下：

已上市的卡巴他赛注射剂（Jevtana^TM）为两支西林瓶的组合包装，其中一支含1.5ml药物浓溶液，另一支含4.5ml专用溶剂（质量浓度13％的乙醇溶液）。Jevtana^TM的处方及制备工艺同于多西他赛（Taxotere^TM），药物浓溶液除活性成分外还含有增溶剂聚山梨酯-80、pH值调节剂柠檬酸，制备过程采用乙醇为溶剂。使用乙醇的原因在于卡巴他赛在其中有适宜的溶解度，另外，可降低聚山梨酯-80的粘度，增加流动性，利于过滤和精确灌装。但在终产品中必须尽量去除乙醇。目前去除乙醇采用冻干机抽真空的方法（见CN101862319A），然而乙醇冰点很低，为-117.3℃～-114.1℃，普通冻干机的冷阱最低只能实现-60℃～-85℃的低温，因此乙醇无法被冷冻捕捉，若要实现终产品中较低的乙醇含量，生产周期较长。

专利CN102068407A公开了一种卡巴他赛注射液及其制备方法，采用该专利方法制备的卡巴他赛注射液为仅一支西林瓶包装的药物溶液，其制备过程采用乙醇为溶剂，并且终产品不去除乙醇。一般而言，该种形式的注射液乙醇用量高于组合包装的形式，如Taxotere^TM，同样是20mg规格，单瓶包装的1mL注射液含无水乙醇0.5ml（395mg），而组合包装的1.5ml专用溶剂中95％乙醇的质量浓度仅0.13％；并且，随着规格的增加，乙醇用量成比例增加。但是，乙醇在注射给药时会产生较大的刺激性（《药剂学》第五版，崔福德主编，人民卫生出版社），注射剂应尽可能降低乙醇的用量。此外，紫杉烷类抗肿瘤药物注射剂的长期稳定性可能与乙醇有关系，如Taxotere^TM，药液中含乙醇的单瓶包装制剂有效期为2年，而药液中不含乙醇的组合包装制剂有效期为3年。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的不足之处，提供了一种卡巴他赛注射组合物及其制备方法。

本发明提供了一种含有卡巴他赛的组合物，由卡巴他赛、聚山梨酯-80、柠檬酸和残留量的叔丁醇组成，卡巴他赛、聚山梨酯-80、柠檬酸之间的质量比为1∶20～30∶0.05～0.25。优选地所述组合物中可以含有质量浓度低于0.5％的叔丁醇残留。

优选地，所述含有卡巴他赛的组合物按照以下制备方法制得：

(1)将聚山梨酯-80、柠檬酸加入叔丁醇，搅拌溶解；

(2)将卡巴他赛溶解于步骤(1)中制得的溶液；卡巴他赛、叔丁醇、聚山梨酯、柠檬酸之间的质量比1∶20～45∶20～30∶0.05～0.25；

(3)步骤(2)中所得溶液经微孔滤膜过滤，滤液灌装于药用容器中，送入冻干机，真空去除叔丁醇得所述组合物。

步骤(3)中，优选地所述微孔滤膜为0.22μm微孔滤膜；优选地所述药用容器为西林瓶，每一药用容器中含有卡巴他赛60mg。

优选地，步骤(3)中所述真空去除叔丁醇的方法为：

(a)控制前箱温度为20℃～35℃，冷阱温度为-60℃～-80℃；

(b)开启真空泵，控制前箱压力为50Pa～150Pa，维持3～4小时；

(c)调节前箱压力为10Pa～50Pa，维持3～4小时；

(d)不设定前箱压力值，抽真空，当压力低于5Pa时，关闭中隔阀，前箱压力无显著变化后，出箱。

本发明采用叔丁醇作为卡巴他赛药液配制过程中的溶剂，而终产品中叔丁醇含量低于0.5％。

本发明还提供了卡巴他赛注射剂的一种新的制备方法，包括下列步骤：

(1)取聚山梨酯-80、柠檬酸加入叔丁醇，搅拌溶解；

(2)将卡巴他赛溶解于步骤(1)中制得的溶液；卡巴他赛、叔丁醇、聚山梨酯、柠檬酸之间的质量比1∶20～45∶20～30∶0.05～0.25；

(3)步骤(2)中所得溶液经微孔滤膜过滤，滤液灌装于药用容器中，送入冻干机，真空去除叔丁醇而得。