[发明专利]咪唑羧酸衍生物

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及咪唑羧酸衍生物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其氘代物，本发明还涉及这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物制剂，以及这些化合物在制备用于治疗和/或预防心血管疾病的药物中的用途。

背景技术

血管紧张素受体拮抗剂(ARB)是一类重要的抗高血压药物，在众多高血压治疗药物中，已经确立了其作为有效抗高血压药物的地位。ARB类药物具有较好的降压疗效，且安全性好，在降压的同时对II型糖尿病患者及糖尿病肾病患者有较好的器官保护作用，对于有心力衰竭的高血压患者及血压正常的患者长期治疗也可获益，因此，这类药物在国际上得到认可，并广泛应用于临床的高血压治疗及糖尿病肾病的治疗。

ARB能够强有效地收缩血管，增加心肌收缩力，刺激醛固酮和加压素以及促进心脏和血管重构。是对不能耐受ACEI和β受体阻断剂的患者有益的替代药，对高血压伴心肌肥厚、肾功能损害、心力衰竭的患者，用ARB优于ACEI抑制剂，能克服ACEI抑制剂的不良反应如干咳、充血性水肿等。

目前为止，FDA共批准7个血管紧张素受体拮抗剂，第一个上市的是洛沙坦(Cozaar?，Merck)，接下来上市的分别是缬沙坦(Diovan?，Novartis)，依贝沙坦(Avapro?,Bristol-Myers Squibb)，坎地沙坦酯(Atacand?，AstraZeneca)，替米沙坦 (Micardis?，Boehringer Ingelheim),依普沙坦(Teveten?，Solvay)，最近上市的是奥美沙坦酯( Olmesartan Medoxomi I )。

奥美沙坦酯于2002年4月在美国上市，随后在德国、英国、爱尔兰、日本上市，研究显示，本品通过选择性作用于血管平滑肌，阻断血管紧张素与血管平滑肌中AT1受体的结合。奥美沙坦酯降低舒张压疗效明显优于其他同类产品洛沙坦、缬沙坦和厄贝沙坦等。

奥美沙坦

但是，上述药物的选择性、安全性均不能令人满意。为此，寻找选择性更高，安全性更好，不良反应小的药物成为研究的焦点。

发明内容

本发明的目的是提供一种血管紧张素受体拮抗剂。具体地，本发明涉及：

（1）通式（Ⅰ）所示的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其氘代物：

（Ⅰ）

其中,R¹为卤素，羟基，氨基，氰基，羧基，三氟甲基，氨基磺酰基，氨基甲酰基，C_1-6烷基磺酰基，C_1-6烷基羰基，C_1-6烷基羰氧基，C_1-6烷基氨基，（C_1-6烷基）₂氨基，C_1-6烷氧基羰基，或未被取代或被1-3个选自卤素、羟基、氨基、氰基，羧基，三氟甲基取代的C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_2-8烯基、C_2-8炔基；

R²为羟基，氨基，羧基，三氟甲基，或被1-3个选自卤素、羟基、氨基、羧基、三氟甲基取代的C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、C_3-8环烷基；

R³为未被取代或被1-3个选自卤素、羟基、氨基、羧基、氰基、三氟甲基取代的C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、C_3-8环烷基、3-14元杂环基、6-14元芳基、5-14元杂芳基；

X为CH或N；

L为键，-CH₂-，-S(O)₂NH-，-NHS(O)₂-，-NHCO-，-CONH-，-CO-，-O-或-S-；

为未被取代或被1-3个选自卤素、羟基、氨基，氰基，羧基，三氟甲基，氨基磺酰基，氨基甲酰基，C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_2-8烯基、C_2-8炔基取代的3-14元杂环基、6-14元芳基、5-14元杂芳基；