[发明专利]一种酪氨酸激酶抑制剂及其中间体的制备方法

权利要求书

1.一种制备Foretinib的方法，其包括：

选择性水解式Ⅰ化合物，制备得式II化合物；然后式II化合物与式Ⅲ化合物反应，制备得式IV化合物；式V化合物与式IV化合物发生反应，制备得式Ⅵ化合物；水解式Ⅵ化合物，得到式VII化合物；式Ⅷ化合物与式VII化合物发生反应，制备得式Ⅸ化合物；式Ⅸ化合物脱苄基得到式Ⅹ化合物；再由式Ⅹ化合物制备得Foretinib；

其中，R₁为苄基；

R₂、R₃各自独立地为H；

R₄为C₁～C₁₀的烷基；

X为F、Cl、Br、I或三氟甲磺酰基；

选择性水解式Ⅰ化合物时，将式Ⅰ化合物溶解于有机溶剂中，并向其滴加碱的水溶液，制备得到式II化合物，所述有机溶剂选自四氢呋喃、甲醇、乙醇或上述溶剂两种或两种以上的混合溶剂；所述碱选自无机碱；所述碱的水溶液的浓度为3-8mmol/ml；

式II化合物先与酰化试剂反应生成酰卤，再与式Ⅲ化合物反应，式II化合物与酰化试剂在溶剂的存在下反应生成酰卤，所述的酰化试剂选自三氯化磷、氧氯化磷、卤化亚砜、草酰氯或三苯膦卤化物；所述溶剂选自二氯亚砜、草酰氯、四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、丙酮、正己烷、乙酸乙酯、乙醚、石油醚、甲基叔丁基醚、异丙醚或上述溶剂两种或两种以上的混合溶剂；酰卤与式Ⅲ化合物在缚酸剂和溶剂的存在下反应，所述缚酸剂是有机碱或无机弱碱，所述有机碱选自吡啶、三乙胺、DMF、N,N-二甲氨基吡啶或四甲基乙二胺；所述无机弱碱选自醋酸钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾；所述溶剂选自四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、丙酮、正己烷、乙醚、石油醚、甲基叔丁基醚、异丙醚或上述溶剂两种或两种以上的混合溶剂；

式V化合物与式IV化合物在催化剂的存在下在溶剂中发生反应，制备得式Ⅵ化合物，其中：所述溶剂选自二苯醚、2,6-二甲基吡啶、氯苯，或上述溶剂两种或两种以上的混合溶剂；所述催化剂选自4-二甲氨基吡啶(DMAP)；所述催化剂与式V化合物的质量比为0.1-1；

水解式Ⅵ化合物制备式VII化合物时，式Ⅵ化合物在碱、有机溶剂和水的存在的条件下水解，制备得式VII化合物，所述碱选自无机碱；所述有机溶剂选自四氢呋喃、甲醇、乙醇或上述溶剂两种或两种以上的混合溶剂；所述有机溶剂与水的体积比为5-30；所述反应在pH 7～14下进行；

式VII化合物先与酰化试剂反应生成酰卤，再与式Ⅷ化合物反应；式VII化合物与酰化试剂在溶剂和催化剂的存在下反应生成酰卤，所述的酰化试剂选自三氯化磷、氧氯化磷、卤化亚砜、草酰氯或三苯膦卤化物；所述溶剂选自二氯亚砜、草酰氯、四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、丙酮、正己烷、乙酸乙酯、乙醚、石油醚、甲基叔丁基醚、异丙醚或上述溶剂两种或两种以上的混合溶剂；所述催化剂选自吡啶、DMF或氯化锌；

酰卤与式Ⅷ化合物在缚酸剂和溶剂的存在下反应，所述缚酸剂是有机碱或无机碱，所述有机碱选自吡啶、三乙胺、DMF、N,N-二甲氨基吡啶或四甲基乙二胺；所述无机碱选自醋酸钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾；所述溶剂选自四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、丙酮、正己烷、乙醚、石油醚、甲基叔丁基醚、异丙醚或上述溶剂两种或两种以上的混合溶剂；

式Ⅸ化合物脱苄基得到式Ⅹ化合物，在Pd/C、氢气和醇溶剂的条件下进行，其中，所述Pd/C为5％Pd/C或10％Pd/C；所述醇溶剂选自甲醇、乙醇或上述溶剂的混合溶剂；Pd/C与所述式Ⅸ化合物的质量比为2％-200％；

式Ⅹ化合物与式Ⅺ化合物或其盐酸盐反应，制备得Foretinib，其中，式Ⅹ化合物与式Ⅺ化合物或其盐酸盐在无机碱的存在下，在溶剂中发生反应；所述无机碱选自碳酸钾或碳酸钠；所述的溶剂选自四氢呋喃、丙酮、DMF或上述溶剂两种或两种以上的混合溶剂；

其中，R₅选自羟基或卤素。

2.根据权利要求1的方法，其中，R₄为C₁～C₄的烷基；R₅选自氯或溴。

3.根据权利要求2的方法，其中，R₄为甲基、乙基、丙基或异丙基。