[发明专利]一种美罗培南的制备方法

说明书

 

技术领域

本发明涉及药物合成技术领域，具体涉及一种美罗培南的制备方法。

 

背景技术

美罗培南，又称美洛培南，Meropenem，化学名称为3-[[5-[(二甲氨基)羰基]-3-吡咯烷基]硫代]-6-(1-羟乙基)-4-甲基-7-氧代-1-杂氮双环[3，2，0]庚-2-烯-2-羧酸，结构如式1所示： 

美罗培南是第一个应用于临床的1-β-甲基碳青霉烯类抗生素，改变了碳青霉烯类抗生素不能单独用药的历史，是碳青霉烯类抗生素发展史上一个新的里程碑。美罗培南可以用于治疗由单个或者多个对美罗培南敏感的菌株引发的感染，如院内性肺炎、尿路感染、脑膜炎以及败血症等疾病，对部分细菌的清除有效率可以达到83 .9%。此外，美罗培南还可以与其他抗生素药物联合使用以治疗多重细菌感染。用药出现的不良反应主要有皮疹、头痛、静脉炎等，严重会导致肾功能衰竭、过敏性休克和中枢神经系统损害，但是严重不良反应很少出现。

目前合成美罗培南最常用的方法是利用碳青霉稀二环母核2与美罗培南侧链A反应，经三步分别脱除羟基、羧基和胺基上的保护基，从而制备得到美罗培南1：

采用上述方法制备美罗培南需要经三步分别脱除羟基、羧基和胺基上的保护基，大大延长了制备周期，且每步反应的收率都很低，导致最终产品的收率大大降低。并且，上述方法需要用到醋酸钯和钯碳作为催化剂，会导致最终产品中重金属钯的含量超标，不适合原料药的生产。

现有技术中也有采用一步法脱除羟基、羧基和胺基上的保护基的方法：

该方法虽然可以缩短反应周期，但同样需要用到钯碳作为催化剂，易造成重金属残余，并且需要在高压釜中通入氢气，对设备要求较高，安全性低。

发明内容

针对现有技术中存在的缺点，本发明的目的在于提供一种美罗培南的制备新方法，可以一步脱除羟基、羧基和胺基上的保护基，脱保护试剂成本低、毒性小，不会造成重金属残余，反应收率高，非常适合原料药品的工业生产。

本发明涉及一种美罗培南的制备方法，其主要包括以下步骤：

（1）碳青霉稀二环母核2与( 2S, 4S) -2-二甲基氨基甲酰-4-巯基-1-(对硝基苄氧羰基) 吡咯烷（美罗培南侧链A）在碱的作用下反应，得到中间体3；

（2）中间体3在三氟乙酸和助催化剂的作用下，一步脱除羟基、羧基和胺基上的保护基，得到美罗培南1。

合成路线如下：

在一优选的实施方式中，步骤（1）中所用的碱为N，N-二异丙基乙胺。

在一优选的实施方式中，步骤（2）中所用的助催化为对甲苯磺酸。

本发明的制备方法可以一步脱除羟基、羧基和胺基上的保护基，脱保护试剂成本低、毒性小，不会造成重金属残余，脱保护的反应收率高达90%以上，非常适合原料药品的工业生产。

具体实施方式

下面给出本发明的制备实施例，对本发明做进一步阐述。

实施例1

( 1R, 5R, 6S) -6-[ ( 1R) -1-(叔丁基二甲基硅氧基) 乙基] -2-[ (3S, 5S) -1-(对硝基苄氧羰基) -5-(二甲基氨基甲酰) 吡咯烷-3-基硫] -1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸烯丙酯(中间体3)的制备

在反应器中加入碳青霉稀二环母核2(6.1kg，10mol)，用2L无水乙腈溶解，室温下加入N，N-二异丙基乙胺(1.3kg，10.01mol) ，剧烈搅拌下滴加( 2S, 4S) -2-二甲基氨基甲酰-4-巯基-1-(对硝基苄氧羰基) 吡咯烷（美罗培南侧链A，3.6kg，10.1mol) 的乙腈溶液(500 mL) ，2h内滴加完毕，室温继续反应2h。反应液依次用5%的醋酸、10%的碳酸氢钠水溶液、饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得淡黄色固体，经二氯甲烷洗涤后，真空干燥，得淡黄色固体粉末，即为中间体3(6.16kg，86%) ，经HPLC检测，纯度为98%。

实施例2

美罗培南的制备