[发明专利]化学药物hERG钾离子通道阻断作用强度的定性评价方法及其系统

说明书

技术领域

本发明属于医药领域和计算机领域的结合。本发明涉及一种化学药物hERG钾离子通道阻断作用强度的定性评价方法及其系统，该方法及其系统可应用于药物导致心脏QT间期延长方面的预测。 

背景技术

在20世纪90年代开始，发现一些化学药物能够导致长QT间期综合征，出现致心律失常的毒副作用，进而可以导致尖端扭转性室性心动过速甚至猝死。这种情况给制药企业带来巨大的资源浪费和经济损失。1997年1月1日至2000年12月31日由于致QT间期延长从美国市场撤出的处方药为全部从市场撤出处方药的40%（4/10）。 

研究表明化学药物的hERG(人类ether-à-go-go相关基因)钾离子通道的阻断作用与QT间期延长作用有密切的相关性。因此，在药物开发早期，一般通过观察对hEGR钾通道的影响来评估先导化合物致心律失常的潜在危险，以规避药物心脏毒性的风险。现有的hERG阻断作用预测方法，如神经网络、判别树等，一般较复杂，且需要使用特定的商业软件，推广和应用都比较困难。 

目前需要一种快速、简便、准确率高的hERG阻断作用评价方法。 

发明内容

本发明的目的是提供一种相对简单的、具有广泛指导意义的化学药物hERG钾离子通道阻断作用强度的定性评价方法。 

为了实现上述任务，本发明采取如下的技术解决方案。 

本发明提供一种化学药物hERG钾离子通道阻断作用强度的定性评价方法，主要步骤包括：步骤1，确定待测化学药物的分子结构；步骤2，通过特征结构辨识，判断确定化学药物hERG钾离子通道阻断作用强度。 

在一个实施方案中，本发明的化学药物hERG钾离子通道阻断作用强度的定性评价方法中，步骤1中包括：确定待测化学药物的二维分子结构信息；,判断待预测化学药物的类别，对属于会导致评价结果高错误率的化学药物类别的化学药物，作为不宜使用本方法进行评价的化学药物予以排除；步骤2中包括：在待预测化学药物的二维分子结构中寻找低活 性hERG阻断剂特征官能团，若待预测化学药物具有此类官能团，则判断该药物无hERG阻断作用，得出评价结论，反之，进行下一步骤；在待预测化学药物的二维分子结构中寻找高活性hERG阻断剂特征结构，若待预测化学药物具有该特征结构，则该药物具有hERG阻断作用，并具有致心脏QT延长的风险的评价结论，反之，则判断该药物发生hERG阻断作用的风险极小，得出具有致心脏QT延长的风险小的评价结论。。 

在一个实施方案中，本发明的化学药物hERG钾离子通道阻断作用强度的定性评价方法中，所述不适合用本发明所述方法进行评价的化学药物类别包括：大环抗生素类药物、多肽类药物、以桥环结构为主体的药物、无机药物和分子量大于800的药物。 

所述低活性hERG阻断剂的特征官能团包括羧基、叠氮基、炔基。 

所述hERG阻断剂的特征官能团包括苯乙胺、苯丙胺。所述高活性hERG阻断剂的特征结构还包括下述特征结构： 

其中A1可以各自独立地为C、N或O原子；和 

其中A²可以各自独立地为C、N或O原子。 

所述特征结构是一个子结构，存在于一个有机分子中； 

苯环与末端N原子之间通过5个化学键相连，其中化学键可以为单键、双键、三键、芳香键； 

其中所述特征结构不能通过其他原子或化学键连接而形成一个闭合环结构。 

在另一个实施方案中，本发明的化学药物hERG钾离子通道阻断作用强度的定性评价方法，所述方法包括以下步骤： 

（1）根据待预测化学药物分子结构，判断药物所属类别是否适合使用本发明的方法预测，排除大环抗生素类药物、多肽类药物、以桥环结构为主体的药物、无机药物和分子量大于800的药物； 

（2）判断化合物是否具有低活性hERG阻断剂的特征官能团羧基、叠氮基、炔基，若化合物具有所述低活性hERG阻断剂特征官能团，则化合物发生hERG阻断作用的风险极小； 

（3）对不具有所述低活性hERG阻断剂特征官能团的化合物判断是否具有高活性hERG阻断剂特征结构，若不具有高活性hERG阻断剂特征结构，则化合物发生hERG阻断作用的风险极小； 

（4）对具有高活性hERG阻断剂特征结构的化合物判断是否具有低活性hERG阻断剂特征结构，若不具有低活性hERG阻断剂特征结构，包括：末端N原子带正电荷、末端N原子与苯环之间的连接键中可旋转键数目为0或1个，则化合物具有高hERG阻断风险。