[发明专利]替普瑞酮合成及纯化工艺

说明书

技术领域

本发明实施例涉及一种药物的合成及纯化工艺，具体涉及一种替普瑞酮合成及纯化工艺。

背景技术

替普瑞酮（Teprenone），为萜烯类化合物，分子式为C₂₃H₃₈O，分子量330.55，该化合物化学名为6，10，14，18-四甲基-5，9，13，17-十九烷四烯-2-酮，由（5E，9E，13E）和（5Z，9E，13E）两种几何异构体的混合物组成，摩尔比为3：2。

替普瑞酮具有广谱抗溃疡作用，对组织有修复作用；替普瑞酮通过促进胃粘膜中高分子糖蛋白、磷脂及前列腺素的生物合成，以及刺激胃粘液的分泌，提高对胃粘膜的防御和保护功能，对各种实验性溃疡及胃粘膜病变有较强的抗溃疡作用和胃粘膜的改善作用；在临床上主要用于急性胃炎及慢性胃炎急性加重期，胃溃疡。

目前，已上市的替普瑞酮品种对原料的要求较高，纯度要求在99%以上，由于该化合物为多烯酮化合物，在空气中易氧化，加热能加速其氧化，给合成和纯化增加了难度。

已报道的替普瑞酮主要有两种途径来合成，一种是通过香叶基芳樟醇和乙酰乙酸烷基酯通过Carroll反应来制备；专利JP53145922，Takahashi，Naohiko等就是使用常规的Carroll反应制备，但没有具体列出替普瑞酮合成的相关内容，很难产业化；专利CN101343219为成都理工大学的曾庆乐采用（2E，6E）-法尼醇为起始原料进行制备，以及上海三维制药有限公司的陈海荣等采用法尼基丙酮为起始原料制备（替普瑞酮合成工艺的改进，中国医药工业杂志，2004，35（8），449-450），这两篇报道都是通过合成中间体香叶基芳樟醇，然后再经过Carroll反应制备替普瑞酮，共经过五步和四步反应合成替普瑞酮，这两种方法合成步骤较多，副产物的增多给纯化带来很大的困难，而且收率较低；专利KR20080111777为韩国HANSEO化工有限公司的Rhee Hak June等采用香叶基芳樟醇和双烯酮为起始原料，发生Carroll反应制备替普瑞酮，以及专利CN102050714则采用香叶基芳樟醇和乙酰乙酸烷基酯为原料，乙酰乙酸烷基酯预处理过的有机铝为催化剂，通过Carroll反应制备替普瑞酮，但是这两种方法在制备替普瑞酮过程中，均使用了酸或碱水溶液来除去催化剂，虽然能有效的除去催化剂，但是乳化严重，工艺操作麻烦，专利KR20080111777没有报道对反应产物最后纯化，专利CN102050714对反应产物的后续处理则采用分子蒸馏装置进行精馏纯化，但是由于副产物等杂质的存在，且和目标物结构相似，沸点接近，高温加热过程也对产品也有一定的影响，精馏后纯度很难达到99%以上，不适宜于大生产。

另一种方法是通过卤代四甲基十六碳四烯和乙酰乙酸烷基酯进行取代反应，然后再脱羧来制备替普瑞酮，专利US4814353采用1-卤代-3，7，11，15-四甲基-十六碳-2，6，10，14-四烯和乙酰乙酸烃基酯的钠盐发生取代反应，接着皂化脱羧得到替普瑞酮，该方法要求卤代四甲基十六碳四烯原料必须是两种异构体混合物（摩尔比为3:2），这样就增加了合成难度，不适合生产，后续研究很少。

据报道，全反式的替普瑞酮合成有：（1）专利WO2002003981通过生物合成全反式香叶基香叶醇来制备；（2）（黄栋，陈志荣等，全反式替普瑞酮的化学全合成研究，化学试剂，2005，27（11），641-642）以香叶醇和乙酸香叶酯为原料经过八步反应制备全反式替普瑞酮；但是全反式替普瑞酮和市场上的替普瑞酮药品构型不同。

发明内容

本发明的目的在于解决上述现有技术的缺陷，提供一种反应转化率更高的替普瑞酮合成及纯化工艺。

为解决上述的技术问题，本发明采用以下技术方案：

一种替普瑞酮合成及纯化工艺，包括以下步骤：

A：取（6E,10E）-香叶基芳樟醇、有机铝催化剂和低级醇溶液，加热到30至80度，加热过程不断搅拌，所述（6E,10E）-香叶基芳樟醇与有机铝催化剂的摩尔比为1：0.1至1：0.2，所述低级醇溶液和有机铝催化剂的摩尔比为5:1至5：0.5，再加入乙酰乙酸烷基酯，所述（6E,10E）-香叶基芳樟醇与乙酰乙酸烷基酯的摩尔比为1:1.5至1：3.0，以3-5度/分钟的速度升温到140至170度，进行Carroll重排反应，控制反应时间为8至20小时，得到替普瑞酮粗产品；