[发明专利]叶酸修饰的壳聚糖季铵盐-紫杉醇聚合物药物及其制备方法和应用

权利要求书

1. 一种叶酸修饰的壳聚糖季铵盐-紫杉醇聚合物药物，其特征在于由下述过程制备获得：壳聚糖经季铵化修饰制得亲水性壳聚糖季铵盐，琥珀酸酐开环与紫杉醇化学连接制得疏水性琥珀酰紫杉醇，壳聚糖季铵盐和琥珀酰紫杉醇共价连接，壳聚糖季铵盐共价连接叶酸；其中琥珀酰紫杉醇与壳聚糖季铵盐的质量比为0.05:1-0.4:1，叶酸与壳聚糖季铵盐的质量比为0.05:1-0.3:1。

2. 根据权利要求1所述的叶酸修饰的壳聚糖季铵盐-紫杉醇聚合物药物，其特征在于壳聚糖分子量范围为10-500 kDa。

3. 根据权利要求1所述的叶酸修饰的壳聚糖季铵盐-紫杉醇聚合物药物，其特征在于紫杉醇载药量为3-25%。

4. 根据权利要求1-3之一所述的叶酸修饰的壳聚糖季铵盐-紫杉醇聚合物药物，其特征在于由该药物自组装形成的纳米粒，粒径为100-500 nm。

5. 一种如权利要求1-4之一所述的叶酸修饰壳聚糖季铵盐-紫杉醇聚合物药物的制备方法，其特征在于具体步骤如下：

（1）琥珀酸酐混悬于二氯甲烷，加入紫杉醇，搅拌，加入无水吡啶，搅拌反应24-72小时；减压蒸馏，加水洗涤，离心收集沉淀，真空干燥，得琥珀酰紫杉醇；

（2）合成壳聚糖季铵盐；

（3）琥珀酰紫杉醇溶于二甲基亚砜，加入催化剂，搅拌；壳聚糖季铵盐溶于水，加至含有琥珀酰紫杉醇的二甲基亚砜中，反应6-24 小时；

（4）叶酸溶于二甲基亚砜，加入催化剂，搅拌，加至（3）的反应体系中，避光反应6-24 小时；纯化，冷冻干燥，得叶酸修饰壳聚糖季铵盐-紫杉醇聚合物药物。

6. 根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于步骤（1）中琥珀酸酐与紫杉醇的质量比为1:1-1:10，吡啶用量为反应体系的0.25-2.0%，v/v。

7. 根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于步骤（2）中反应时间为45-150 min；所得壳聚糖季铵盐以Cl^-型阴离子交换树脂纯化，冷冻干燥；其中反应45、120和150 min所得的壳聚糖季铵盐的季铵化度分别为15%、30%和45%。

8. 根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于步骤（3）中琥珀酰紫杉醇与壳聚糖季铵盐的质量比为0.05:1-0.4:1，壳聚糖季铵盐水溶液浓度为10-30 mg/mL，反应所用催化剂为1-（3-二甲氨基丙基）-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和N-羟基琥珀酰亚胺，且琥珀酰紫杉醇与1-（3-二甲氨基丙基）-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和N-羟基琥珀酰亚胺的摩尔比均为1:1-1:10。

9. 根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于步骤（4）中叶酸与壳聚糖季铵盐的质量比为0.05:1-0.3:1，反应所用催化剂为1-（3-二甲氨基丙基）-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和N-羟基琥珀酰亚胺，且叶酸与1-（3-二甲氨基丙基）-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和N-羟基琥珀酰亚胺的摩尔比均为1:1-1:10。

10. 权利要求1-4之一所述的叶酸修饰的壳聚糖季铵盐-紫杉醇聚合物药物在制备癌症治疗药物中应用。