[发明专利]2, 4-二羟基-6-取代-苯基脂肪酮类衍生物及其应用

说明书

技术领域

本发明涉及一类取代-苯基脂肪酮衍生物及其应用，尤其涉及一类2,4-二羟基-6-取代-苯基脂肪酮衍生物及其作为细菌毒力因子抑制剂的应用，属于有机化合物医药应用技术领域。

背景技术

目前，随着抗生素的滥用，致病菌的耐药性逐渐成为人类面临的重大课题，多重耐药菌的不断出现也使人们面临着类似抗生素缺乏年代的困扰。因此，寻找新型抗生素已成为迫在眉睫需要解决的问题。多重耐药菌中，大多数为条件致病菌，其中革兰氏阴性杆菌占较大比例，如大肠杆菌、志贺菌、沙门氏菌、铜绿假单胞菌等。同时由于革兰氏阴性致病菌存在广泛的宿主范围，目前已对人类、食源性动物和农作物等造成了很大的健康和生存威胁，带来巨大的经济损失。

革兰氏阴性致病菌在致病过程中，存在多种致病因子，促进其对宿主细胞的粘附或侵袭，从而引起进一步的感染。其中，三型分泌系统是许多革兰氏阴性致病菌分泌毒性蛋白进入宿主细胞的蛋白复合体，在致病菌的致病性方面起到非常重要的作用。三型分泌系统在革兰氏阴性致病菌中存在广泛性和结构的保守型，同时在宿主正常菌群中不存在，因此成为一个新颖的抗菌靶点。然而，经检索2,4-二羟基-6-取代-苯基脂肪酮衍生物作为革兰氏阴性致病菌三型分泌系统抑制剂的应用还未见报道。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明提供了一类2,4-二羟基-6-取代-苯基脂肪酮衍生物及其作为革兰氏阴性致病菌三型分泌系统抑制剂的应用。

本发明所述的2,4-二羟基-6-取代-苯基脂肪酮类衍生物，其化学结构通式为：

其中：n=0～8；R=乙基、甲氧乙基或氢。

上述化学结构通式中优选的实施方式是：n=4～6，R=乙基或甲氧乙基。

上述2,4-二羟基-6-取代-苯基脂肪酮类衍生物最优选是当n=5时，R=乙基；当n=6时，R=甲氧乙基。

上述2,4-二羟基-6-取代-苯基脂肪酮类衍生物的制备

以3,5-二甲氧基苯乙酸1为起始原料，乙醇中加入浓硫酸回流得到3,5-二甲氧基苯乙酸乙酯2，再加入三溴化硼和二氯甲烷-20°C反应得到3,5-二羟基苯乙酸乙酯3，然后加入溴苄和碳酸钾，丙酮中回流得到苄基保护产物4，产物4在脂肪酸和三氟乙酸酐的作用下酰化得到中间体2-酰基-3,5-二苄氧基苯乙酸乙酯衍生物5，中间体5在钯碳催化下脱掉苄基得到2-酰基-3,5-二羟基苯乙酸乙酯类衍生物C series。

上述C系列化合物在2-甲氧基乙醇和硫酸作用下回流得到E series衍生物。

上述C系列化合物脱羧得到羧基化衍生物A series。

上述制备反应路线参见实施例1。

本发明所述2,4-二羟基-6-取代-苯基脂肪酮类衍生物在制备抗革兰氏阴性致病菌抑制剂中的应用。

上述2,4-二羟基-6-取代-苯基脂肪酮类衍生物优选化学结构通式中当R=乙基时，n=4,5,6或8；当R=甲氧乙基时，n=6所表述的化合物。

本发明的2,4-二羟基-6-取代-苯基脂肪酮类衍生物可作为革兰氏阴性致病菌毒力因子三型分泌系统的抑制剂应用。具体地说，作为抗细菌毒力因子制剂用于制备抗革兰氏阴性致病菌的药物。

本发明所述治疗革兰氏阴性致病菌感染的药物，其中：所述药物含有上述的2,4-二羟基-6-取代-苯基脂肪酮类衍生物和药学上可接受的辅料。

本发明所述治疗革兰氏阴性致病菌感染的食品或饲料添加剂，其中：所述添加剂含有上述的2,4-二羟基-6-取代-苯基脂肪酮类衍生物添加剂制备中可接受的辅料。

上述药学上可接受的辅料或生物添加剂制备中可接受的辅料通常选用本领域常规的辅料，如乳糖、微晶纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素（羟丙基甲基纤维素）、醋酸纤维素酞酸酯、羟丙甲纤维素酞酸酯、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯、邻苯二甲酸聚乙烯醇酯（PVAP）、苯乙烯马来酸共聚物（StyMA）、丙烯酸树脂（肠溶型I、II、III号）、Eudragit L100、Eudragit S 100、醋酸纤维素或氯化钠及硬脂酸镁等。

本发明通过对沙门氏菌三型分泌系统分泌毒性蛋白的抑制作用筛选及多项试验证明，发现：本发明的2,4-二羟基-6-取代-苯基脂肪酮类衍生物能显著降低沙门氏菌对宿主细胞的侵袭，可作为革兰氏阴性致病菌的三型分泌系统抑制剂应用，进一步的可作为抗细菌毒力因子制剂用于制备抗革兰氏阴性致病菌的药物。