[发明专利]伊立替康或盐酸伊立替康脂质体及其制备方法

说明书

本申请是申请号为200980154026.9，申请日为2009年12月3日，发明名称为“伊立替康或盐酸伊立替康脂质体及其制备方法”的中国专利申请的分案申请。 

技术领域

本发明涉及一种伊立替康或盐酸伊立替康脂质体及其制备方法，以及含有该脂质体的注射剂及其制备方法。 

背景技术

伊立替康是喜树碱的半合成衍生物。喜树碱可特异性地与拓扑异构酶I结合，后者诱导可逆性单链断裂，从而使DNA双链结构解旋；伊立替康及其活性代谢物SN-38可与拓扑异构酶I-DNA复合物结合，从而阻止断裂单链的再连接。现有研究提示，伊立替康的细胞毒作用归因于DNA合成过程中，复制酶与拓扑异构酶I-DNA-伊立替康（或SN-38）三联复合物相互作用，从而引起DNA双链断裂。 

盐酸伊立替康药理作用明显，临床疗效确切，在恶性肿瘤治疗中应用广泛，但是，它和其他喜树碱类药物一样，同样存在的一个问题就是，其结构中的饱和内酯环具有pH依赖性，在生理条件下会可逆的转变为其羧酸盐形式，而使抗肿瘤活性减弱。盐酸伊立替康的现有市售制剂为盐酸伊立替康注射液及其冻干粉针制剂，临床上经静脉给药后，游离药物直接处在偏碱性的生理环境下，其结构中的内酯环易发生水解反应转变为羧酸盐形式，从而失去活性，间接的降低了药物的疗效。而且，制剂的毒副作用较大，主要表现为中性粒细胞减少和迟发性腹泻。 

脂质体作为近年来研究较为广泛的一种药物载体，其主要特点是可以保护被包封药物，增加药物稳定性，改变药物在体内的分布行为，携载药物被动或主动靶向到病变部位。脂质体作为抗肿瘤药物的良好 载体可有效的提高药物疗效，降低毒副作用。 

国际申请WO2005/117878公开了伊立替康脂质体的处方和制备方法，该制剂中含有伊立替康或盐酸伊立替康、选自氢化大豆磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、卵磷脂、心磷脂等磷脂、胆固醇。同样,中国专利申请CN1994279A也公开了伊立替康脂质体的处方和制备方法，其中实施例5的使用磷脂酰胆碱作为磷脂制备了脂质体。 

虽然上述专利文献中记载的处方已经具有较好效果，但是如果制备成适合人体使用的制剂，该脂质体在稳定性、粒径等方面仍不能令人满意。 

发明内容

本发明的目的是提供一种载药量较高，且能同时满足包封率高，稳定性好、适合制备成制剂的伊立替康或盐酸伊立替康脂质体。 

虽然目前一些文献（例如国际申请WO2005/117878和CN1994279A）中记载了伊立替康的脂质体组成和制备方法，其中个别方案的部分指标较好。但针对稳定性、粒径等方面的控制并未提供任何信息。申请人经对脂质体进一步研究，令人惊奇的发现当选择处方的辅料和用量关系符合某些条件时，特别胆固醇的用量对脂质体粒径和稳定性有一定的影响，在选择中性磷和胆固醇的基础上控制二者之间的比例，能够使脂质体的粒径变得小而均匀，并且提高了脂质体的稳定性。与其他处方相比，本申请脂质体的稳定性等指标明显提高。另外本发明与国际申请WO2005/117878和CN1994279A等技术相比，产品中不含碱性官能团化合物和阳离子脂质，处方组成简单，载药量高，稳定性好，本发明的脂质体有很好的抗肿瘤效果。 

本发明的脂质体含有伊立替康或盐酸伊立替康、中性磷脂以及胆固醇，其中所述胆固醇与中性磷脂的重量比例为1：3～5，优选比例为1：3.5～4.5，最优选为1：4。 

本发明所使用的中性磷脂可选择氢化大豆卵磷脂（HSPC）、蛋黄磷脂（EPC）、大豆磷脂（SPC）等材料，特别是当中性磷脂使用氢化大豆卵磷脂时，其效果最好。当进一步控制药物和磷脂之间的重量配比关系为下述关系时，脂质体的载药量极大地提高： 

伊立替康或盐酸伊立替康  1份 

中性磷脂                2～5份，优选2.5-4份。 

本发明的脂质体可根据本领域常规的脂质体制备方法制备得到，对于本发明的脂质体来说，优选使用离子梯度法制备。在使用离子梯度法时，所述脂质体内水相与外水相之间具有缓冲剂形成的离子梯度，优选所述脂质体内水相比外水相具有离子浓度高的离子梯度，这可提高贮存期间脂质体的粒径稳定，更好的维持药效，这能够控制脂质体平均粒径小而均匀，可使脂质体粒径在贮存期的变化减小到最低程度。