[发明专利]曲克芦丁的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及化学制药领域，具体地说，本发明涉及一种高含量3′，4′，7-三-β-羟乙基芦丁即曲克芦丁的制备方法。

背景技术

曲克芦丁(Troxerutin)，化学成分3′，4′，7-三-β-羟乙基芦丁，维生素P4，CAS No：7085-55-4，默克公司编号：12：9920。能抑制血小板的凝集，有防止血栓形成的作用。同时能对抗5一经色胺、缓激肤引起的血管损伤，增加毛细血管抵抗力，降低毛细血管通透性，可防止血管通透性升高引起的水肿。对急性缺血性脑损伤有显著的保护作用。适用于脑血栓形成和脑栓塞所致的偏瘫、失语以及心肌梗死前综合征、动脉硬化、中心性视网膜炎、血栓性静脉炎、静脉曲张、血管通透性升高引起的水肿等。由于其在心脑血管系统确切的疗效和低廉的价格，在临床中广为接受并大量应用。曲克芦丁的制剂根据给药途径分为两种即口服剂(片剂，胶囊等)和注射剂，对应的曲克芦丁原料药分为口服级和注射级。

药物维脑路通是一个混合物，其中以曲克芦丁为主要成分。曲克芦丁是结构确切的单体化合物，名称是3′，4′，7-三-β-羟乙基芦丁(为叙述简洁，本说明书以下的羟乙基指的都是β-羟乙基)，其结构和黄酮分子骨架的编号见附图。该化合物到目前的技术水平，显然最经济的制备方法是以天然产物芦丁为原料，选择性的对芦丁3′，4′，7三个位置的酚羟基进行β-羟乙基化。芦丁分子中有十个羟基，其中芸香糖结构有六个醇羟基，芦丁黄酮骨架上有3′，4′，5，7四个酚羟基。如果以环氧乙烷(EO)为芦丁的羟乙基化试剂，在弱碱性条件(通常pH＜12)催化反应，根据反应机理，这十个羟基因氢的酸性而电离生成的烷氧基负离子对环氧乙烷进行亲核进攻，氢酸性强的羟基形成烷氧负离子的几率更高，从而使得羟基被羟乙基化的选择性主要取决于该十个羟基上氢的酸性——尽管本领域的技术人员也必然认识到在化学反应中位阻效应也是影响分子中位置选择性的一个重要因素，但显而易见的是，由于芦丁分子中醇羟基的酸性与酚羟基的酸性相差甚远，使得位阻效应对醇/酚羟基活性的影响变得可以忽略不计，也就是说，在弱碱性的条件下，羟乙基化主要发生在酚羟基上。随之而来的问题就是为了制备3′，4′，7-OH三个酚羟基被高选择性的羟乙基化，而尽可能减少5-OH的反应产物。对类似芦丁分子的黄酮结构无论是实验验证还是理论分析(尤其高可靠性的计算化学的应用)都可以得出结论：4′，7-OH酸性最强，在碱性条件下反应活性最大；3′-OH次之，5-OH活性最差，欲制备高含量的3′，4′，7-三羟乙基芦丁可以推测在反应过程中存在最佳的反应条件：合适的pH、反应温度、EO用量、合适的反应时间，让反应尽可能的多生成3′，4′，7酚羟基的三羟乙基产物，减少或者力图避免“过度”的四羟乙基产物(3′，4′，5，7四个羟基都被羟乙基化)，当然也要减少“欠火候”的单、双羟乙基化产物。正如前面所述，羟乙基化反应的活性受烷氧基负离子的量控制，由于5-OH与C₄＝O形成了分子内氢键，导致5-OH酸性降低、活性下降。尽管其酸性与另外三个羟基相差不太大，但毕竟为减少过度反应产物提供了基础。以下一些文献都涉及了通过选择一个较佳的pH环境来尽可能的实现反应过程中3′，4′，7-OH的优选性。

①唐精桥等，曲克芦丁的制备及结构鉴定，中国医药工业杂志，1996，27(7)：291文章描述的方法，使用61g芦丁，3g吡啶，33g环氧乙烷在高压釜中70℃，2h的一锅法，随后加入2g活性炭，回流，冷却，抽滤，冷甲醇洗涤，甲醇重结晶，收率62％，纯度98％。依据文章的方法进行放大生产到原料芦丁10kg以上级别收率和纯度难以重复，粗产物纯度难以超过70％，纯化后收率较低。②王厚全等，三羟乙基芦丁对照品的制备，中国药学杂志，2004，39(7)：548-549；③CN1196709C或US6855697；④CN1056850C⑤刘跃金等，中华现代中西医杂志，2006，4(7)：577-578；⑥US3420815⑦李玉山，应用化工，2008，37(8)：1060；⑧张晓光等，中国制药信息，1999，15(3)：20-22；⑨中国专利ZL200610065718一种高含量曲克芦丁药物的制备方法