[发明专利]盐酸贝凡洛尔制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物制备，具体涉及β-受体阻滞剂盐酸贝凡洛尔制备方法。

背景技术：

盐酸贝凡洛尔

【英文名称】Bevantolol Hydrochloride。

【中文化学名称】1-(3,4-二甲氧苯乙基)氨基-3-(间-甲苯氧基)-2-丙醇盐酸盐

【英文化学名称】1-(3,4-dimethoxyphenethyl)amino-3-(m-tolyloxy)-2-propanolhydrochloride

【结构式】

盐酸贝凡洛尔是一种新型的选择性β受体阻滞剂，对β₁受体有高度选择性，同时具有轻度阻断α₁受体作用和轻度钙离子通道拮抗作用，可阻断β受体减慢心率、降低心肌收缩力和血压。

盐酸贝凡洛尔（Bevantolol Hydrochloride，NC-1400）化合物最先于1971年合成发现，原研厂家为美国辉瑞公司，后由美国Warner-Lambert公司研究开发，1987年，由丹麦Nycomed Pharma公司和菲律宾申请上市，用于治疗高血压和心绞痛，1995年6月由日本ケミファ株式会社生产上市，1998年在韩国上市销售。现该药已在德国和荷兰注册上市。根据现有文献Milton LH et al.J Med Chem,1975;18:148；(Schulz H.Pharmazie,1968;23:240)CA1969;70:67512g；孔荣祖等.南京药学院学报,1984;15:53；陆涛等.中国医药工业杂志,1994;25:6；US1974:3857891；US1991:4994618；US1995:5382689等报道，贝凡洛尔主要由1,2-环氧-3-间甲基苯氧基丙醇与3,4-二甲氧基苯乙胺缩合反应得到。文献中，1,2-环氧-3-间甲基苯氧基丙醇由间甲酚与环氧氯丙烷发生醚化反应而制备，但是，当温度较高（95℃）时，将会主要生成开环副产物，而温度较低时，虽然主要得目标产物，但收率较低（≤20%）。1,2-环氧-3-间甲基苯氧基丙醇与3,4-二甲氧基苯乙胺的缩合反应需在较高温度（90～100℃或100～110℃）下进行，反应条件苛刻，然后在室温下向体系中加入乙醚使贝凡洛尔粗品析出，但乙醚易燃易爆，不利于工业生产的安全。另外，文献中提到的盐酸贝凡洛尔的精制方法，主要是用乙腈、异丙醇对其粗品进行重结晶，但是乙腈或异丙醇对本品的颜色和3,4-二甲基苯乙胺盐酸盐的除去无明显效果，且较难去除无机盐，不宜工业化生产。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于克服上述不足之处，研究设计条件温和易操作，且工艺过程的监控点合理，很好地进行了杂质的消除和控制，所得产品纯度高，安全性好，适于工业化生产的盐酸贝凡洛尔制备方法。

本发明提供了一种盐酸贝凡洛尔的制备方法，反应式如下：

该方法包括以下步骤：

（1）在避光条件下，在10%氢氧化钠水溶液和相转移催化剂四丁基溴化铵存在条件下，温度20～40℃，由间甲酚与环氧氯丙烷发生醚化反应，并通过高真空蒸馏得到1,2-环氧-3-间甲基苯氧基丙醇；

（2）在65～70℃条件下，3,4-二甲氧基苯乙胺与1,2-环氧-3-间甲基苯氧基丙醇发生缩合反应生成贝凡洛尔，反应体系不经分离，用异丙醇稀释后，直接与盐酸异丙醇溶液作用析出盐酸贝凡洛尔固体，过滤后收集固体并用乙酸乙酯打浆洗涤3次以上，直至洗涤时的母液几乎无色，滤饼经干燥后得盐酸贝凡洛尔粗品；

（3）将盐酸贝凡洛尔粗品在纯化水中重结晶两次，并用活性炭脱色，第一次在体系全溶后于0～10℃析晶10～15小时，第二次在体系全溶后于18～26℃析晶4小时，即得盐酸贝凡洛尔精品。

本发明方法中，所述步骤（1）所述氢氧化钠与间甲酚的摩尔比为1～1.2：1；四丁基溴化铵为间甲酚摩尔数的3%～5%；环氧氯丙烷与间甲酚的摩尔比为2：1；反应时间20h，TLC监测（硅胶GF254薄层板，展开剂：石油醚：乙酸乙酯=18:1）至间甲酚基本消失，即为反应终点。