[发明专利]一种高纯度delafloxacin的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及用于制备新型氟喹诺酮类药物—delafloxacin的制备方法技术领域。

背景技术

自20世纪70年代末发现诺氟沙星后，氟喹诺酮药物得到迅速发展，已有大量产品上市。由于在母核喹诺酮环的6位带有氟原子，故称氟喹诺酮。delafloxacin是由日本涌永制药有限公司研制的一种全新结构的氟喹诺酮类化合物(编号：WQ-3034)，化学名为1-(6-氨基-3，5-二氟-2-吡啶基)-8-氯-6-氟-7-(3-羟基-1-氮杂-1-环丁烷基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酸，随后美国Abbott公司获得其开发许可(编号：ABT-492),现由Rib-X公司进行Ⅲ期临床试验。

Delafloxacin是新一代广谱氟喹诺酮抗菌素。本品与其他喹酮类抗菌剂相比，对革兰氏阳性菌更有效，特别是对其他喹诺酮类抗菌剂耐药的甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌（MRSA）。FDA首次公开宣布，将delafloxacin指定为具有治疗急性细菌性皮肤和皮肤结构感染（ABSSSI）和后天获得性肺炎（CABP）的资格用药。

Delafloxacin的合成有多种路线，其中日本涌永制药公司的反应路线A（WO9711068）如下所示：

上述路线中，从化合物5到化合物6的分子内缩合一步反应温度高，产生较多杂质导致收率低下，化合物6酯键的水解需要高温回流，条件剧烈导致产物杂质增多，纯度降低。

美国雅培制药的反应路线B（WO2006015194）如下所示：

路线步骤相应简单，但以化合物9为原料使得反应路线中需引入一步氯代，且需增加羟基保护步骤，该路线中NCS氯代可能会引起多个位点氯代从而引入杂质，降低收率和纯度。

Yazaki等发现（WO2001034595），通过将delafloxacin与氢氧化锂等碱金属氢氧化物在乙醇中加热回流得到相应delafloxacin的碱金属盐，再以醋酸酸化重新获得delafloxacin以达到精制目的，但该法增加两步操作过程，降低了产物收率。

发明内容

本发明的目的就是解决现有技术问题，提供一种高纯度的delafloxacin制备方法。

为达上述目的，本发明采取的技术方案如下：

高纯度delafloxacin的制备方法，该方法是将下式化合物14水解成盐，经固液分离，得到纯化的固态盐15后再经酸化后得到：

MOH是指碱金属氢氧化物；R为烷基，芳基或芳烷基。优选地，R为C1-C6的烷基，更优选为C1-C4的烷基。

上述高纯度delafloxacin的制备方法，式14所示化合物在有机溶剂中，在碱金属氢氧化物（MOH）水溶液的作用下发生水解制得式15所示高纯度固态化合物：

所述碱金属氢氧化物MOH可以选自氢氧化锂、氢氧化钠和氢氧化钾等，优选为氢氧化钠。所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇和异丁醇等，优选为乙醇。反应温度一般为0-100℃，优选为20-60℃，反应时间一般为10分钟到48小时，优选为1-5小时。相对于式14所示化合物，碱金属氢氧化物的使用量通常为原料化合物14的1-5倍摩尔量，优选1-3倍摩尔量，更优选2倍的摩尔量。

式15所示化合物在有机溶剂中，在酸的作用下酸化制得delafloxacin：

所述酸可以选自盐酸、硫酸、磷酸、醋酸、柠檬酸、富马酸和甲酸等，优选为醋酸。所述有机溶剂选自乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、1，3-二甲基2-咪唑烷酮、二甲基亚砜等等或其合适的混合物，优选为N,N-二甲基甲酰胺。反应温度一般为0-100℃，优选为0-50℃。相对于式15所示化合物，酸得使用量通常为式15所示化合物1-20倍的摩尔量，优选5-10倍的摩尔量，更优选7倍的摩尔量。

上述通式化合物14的制备方法,该方法是将式16化合物与3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐在碱存在下发生亲核取代反应制得目标化合物14:

其中，R为烷基，芳基或芳烷基.优选地，R为C1-C6的烷基，更优选为C1-C4的烷基。