[发明专利]ZD1839Form 1晶型的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药用化合物的晶型制备方法，更具体的为涉及一种ZD1839Form 1晶型的制备方法。

背景技术

ZD1839（英文名Gefitinib、Iressa、ZD1839），化学名为N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉-4-丙氧基)喹唑啉-4-胺，结构式如下，

ZD1839是一种新型的小分子量肿瘤治疗药物，其作用机制主要是通过抑制EGFR自身磷酸化而阻滞传导，抑制肿瘤细胞的增殖，实现靶向治疗。临床主要用于治疗既往接受过化学治疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌，尤其对肺腺癌疗效确切。

ZD1839是由阿斯利康公司开发的，2005年在中国上市。

国际专利申请WO2003072108公开了ZD1839的Form 1、Form 2、Form 3、Form 5四种晶型，WO2006090413公布了ZD1839的Form 6晶型。其中Form 1为纯的结晶形式，Form 2为MeOH溶剂合物，Form 3为DMSO溶剂合物，Form 5和Form 6为水合物，其中Form 1最为稳定。

中国专利200710182400.9详细说明了抗癌化合物ZD1839的新晶型（Form 1型）的制备方法；其内容包括：

通过ZD1839Form 3DMSO溶剂合物，通过其他溶剂或混合溶剂洗涤制备得到ZD1839Form 1晶型。

或通过ZD1839Form 2甲醇的溶剂合物，通过其他溶剂或混合溶剂洗涤制备得到ZD1839Form 1晶型

或者通过ZD1839Form 5三水合物，通过其他溶剂或混合溶剂洗涤制备得到ZD1839Form 1晶型。

由于要得到ZD1839Form 1晶型，需要先进行溶剂合物的制备或水合物的制备，之后在使用溶剂或混合溶剂进行洗涤出去溶剂合物再进行分离得到ZD1839Form 1晶型，该方法增加了操作步骤，使生产成本增加。

本发明对上述制备方法作了改进，通过一种快速有效的方法直接制备得到ZD1839Form 1晶型的方法，具有产率高、操作简便等优点，提升产品的商业应用价值，降低了生产成本。

发明内容

本发明提供一种制备ZD1839 Form 1晶型的方法，所述方法包括如下步骤：

将ZD1839用溶剂溶解，搅拌析出结晶，经过滤干燥即可得到ZD1839Form 1晶型。

本发明优选的制备方法如下：

取ZD1839，加5-100倍量(g:ml)的溶剂溶解，抽滤，得到澄清的滤液，搅拌下析晶，析出固体结晶，过滤得到滤饼，50℃干燥。

其中所述的溶剂选自：丙酮、乙腈、四氢呋喃、乙醇，或者丙酮与乙酸乙酯、丙酮与乙腈、丙酮与四氢呋喃、丙酮与乙醇、丙酮与其他溶剂的混合溶剂，搅拌析出的结晶，均为ZD1839Form 1晶型。

其中所述用溶剂溶解包括使用加热的方式或超声方式。

本发明特别优选的制备方法如下：

取ZD1839 170克，加8升丙酮中，搅拌下加热溶解，趁热抽滤，得到澄清的滤液，搅拌下析晶，析出固体结晶，过滤得到滤饼，50℃干燥。

取ZD1839 10克，加至400毫升乙腈中，搅拌下加热溶解，趁热抽滤，得到澄清的滤液，搅拌下析晶，析出固体结晶，过滤得到滤饼，50℃干燥。

取ZD1839 10克，加至100毫升四氢呋喃中，搅拌下加热溶解，趁热抽滤，得到澄清的滤液，搅拌下析晶，析出固体结晶，过滤得到白色固体，50℃干燥。

取ZD1839 10克，加至300毫升无水乙醇中，搅拌下加热溶解，趁热抽滤，得到澄清的滤液，搅拌下析晶，析出固体结晶，过滤得到滤饼，50℃干燥。

取ZD1839 10克，加至400毫升乙腈中，搅拌下加热溶解，趁热抽滤，得到澄清的滤液，搅拌下析晶，析出固体结晶，过滤得到滤饼，50℃干燥。

取ZD1839 10克，加至100毫升乙腈和500毫升丙酮中，搅拌下加热溶解，趁热抽滤，得到澄清的滤液，搅拌下析晶，析出固体结晶，过滤得到滤饼，50℃干燥。

取ZD1839 10克，加至300毫升乙酸乙酯和200毫升丙酮中，搅拌下加热溶解，趁热抽滤，得到澄清的滤液，搅拌下析晶，析出固体结晶，过滤得到滤饼，50℃干燥。

本发明的制备方法，是通过对不同溶剂和不同工艺进行研究后，经过筛选获得的，筛选过程如下：

溶剂筛选