[发明专利]一种山楂酸的制备方法

说明书

技术领域

本发明属有机化学合成的技术领域，涉及一种山楂酸(Maslinic acid)的制备方法。 

背景技术

山楂酸(maslinic acid，MA)是一种五环三萜酸，主要存在于油橄榄、蛇麻草、水杨梅、薄荷、丁香、红枣、山楂、石榴和鼠尾草等天然植物中。近年来研究表明山楂酸具有抗癌、抗氧化、抗艾滋病、抗菌、抗炎、抗2型糖尿病、减肥、美容等作用。山楂酸属五环三萜类化合物，其结构如式(I)所示： 

Numata等发现山楂酸对于白血病P-38肿瘤细胞株具有细胞毒性，其抑制活性为ED50＝13.0ug/mL(Chem Pharm Bull 1989，37，648-651)。Kim等报道了山楂酸对非小细胞肺癌细胞株A549、卵巢癌细胞株SK-OV-3、黑色素瘤细胞株SK-MEL-2细胞株、人结直肠腺癌细胞株HCT-15均有抑制作用(Plant Med.2000，66，485-486)。wang等报道了山楂酸对人宫颈癌细胞株Hela、恶性黑色素瘤细胞株A375、乳腺癌细株胞MCF-7具有细胞毒活性(ChemPharm Bull 2006，54，775-778)。氧化作用在一些退行性疾病如动脉硬化症、生物过程的老化等病理过程中扮演着重要的角色，Montilla等发现山楂酸能抑制由羟基自由基诱导的血浆、肝细胞膜中的脂质过氧化(Planta Med 2003，69，472-474)。Xu等发现山楂酸对艾滋病相关蛋白酶HIV-1显示出较强的抑制活性，当其浓度为17.9ug/mL时对HIV-1蛋白酶活性完全抑制(J Nat Prod，1996，59，643-645)。Braca等发现山楂酸对革兰氏阳性菌有较强的抑制活性，如对表皮葡萄球菌(S.aureus)、链球菌(S.agalacticae)、白色念珠菌(C.albicans)的最小抑菌浓度分别为25、100、25ug/mL(Planta Med 2000，66，768-769)。中国药科大学Liu等测试了山楂酸对于2型糖尿病动物模型KK-Ay小鼠的降血糖作用。KK-Ay小鼠每天口服山楂酸10mg/kg或30mg/kg的剂量，连续服用2周后发现血糖水平大大降低。进一步研究发现山楂酸降血糖作用的部分原因可能是山楂酸降低了KK-Ay小鼠的胰岛素抵抗，所以他们认为山楂酸可能是一个非常有前景的治疗2型糖尿病及肥胖症的天然药物(Biol Pharm Bull 2007，30，2975-2978)。酪氨酸酶是黑素代谢中目前唯一已知的酶，它是一种含铜的金属酶，是由黑素细胞合成的，临床上酪氨酸酶抑制剂可用于治疗黑色素增加性皮肤病。Ullah等发现山楂酸对酪氨酸酶具有较强的抑制活性，其IC50为1.7uM(Phytother Res2007，21，1076-1081)。饲料添加剂在淡水养殖中发挥着日趋重要的作用，它们可以提高饲料转化率，促进鱼类生长。Fernández-Navarro等发现在虹鳟鱼的饲料中添加山楂酸能够促进其生长，他们认为这一研究结果表明当被用作饲料添加剂时山楂酸可以作为生长刺激因子，促进蛋白质的合成(Comp Biochem Physiol C Toxicol Pharmacol 2006，144，130-140)。由于山楂酸在医药保健等方面的广泛应用，因此，探索一条以价廉易得的天然产物为起始原料，且适合工业化的合成路线具有重要意义。 

目前，山楂酸的来源主要是植物提取，据日清奥利友集团株式会社(The Nisshin Oillio，Ltd.，)的Noriyasu Kuno等的报道(US 6740778)，利用橄榄果榨油后的渣料为原料来提取山楂酸的工艺，但因原料来源有限、提取工艺复杂、生产成本高，该植物提取法制备山楂酸的工艺在实践中受到很大限制。 

另，中国药科大学温小安与孙宏斌等报道了两条类似的半合成路线(Bioorg Med ChemLett 2005，15，4944-4948；Bioorg Med Chem Lett 2006，16，722-726；CN 1634971)，如下所示：