[发明专利]一种具有肿瘤主动靶向性的水溶性紫杉醇聚合物

说明书

技术领域

本发明属于医药领域，更具体而言涉及一种主动靶向于肿瘤的水溶性紫杉醇聚合物，特别是以叶酸作为肿瘤主动靶向配体的聚谷氨酸紫杉醇聚合物。

背景技术

紫杉醇(paclitaxel，PTX)是目前临床上广泛使用的一种抗肿瘤药物。它是一种从红豆杉中提取出的天然的三环二萜类物质，通过破坏微管蛋白质-微管系统而起作用。它能与微管多聚体结合，并抑制微管解聚，形成稳定的微管束，因而破坏肿瘤细胞的有丝分裂。紫杉醇于1992年被FDA正式批准用于临床，先后批准用于卵巢癌、乳腺癌、非小细胞肺癌，以及食管癌、头颈部肿瘤、胃癌等的治疗。紫杉醇抗瘤谱广，疗效好。但是，紫杉醇用于临床试验开发的主要难点是其不溶于水的特性，在水中溶解度≤0.4μM，难溶于许多药用溶媒。

多西他塞是由10-脱乙酰浆果赤霉素制成的半合成品，10-脱乙酰浆果赤霉素是一种从浆果红豆衫的针叶提取并经化学合成的侧链酯化而得到的无细胞毒性前体。已知多西他塞对各种癌细胞系，包括乳腺、肺、卵巢和结肠直肠癌和黑素瘤有治疗作用。在临床实验中，已将多西他塞用于乳腺、肺、卵巢、头颈部癌和恶性黑素痛以达到部分或全部的治疗效果。

有代表性的制剂方法是将紫杉醇配制成浓缩溶液，即每毫升聚氧乙烯蓖麻油(EL)和脱水乙醇(50％v/v)中含有6mg紫杉醇，用药前需将它进一步稀释。运送所需剂量紫杉醇所需要的聚氧乙烯琵麻油的量明显高于在聚氧乙烯蓖麻油中配制其它药物的所需要的用量。聚氧乙烯蓖麻油有一定的毒性作用，会引起血管舒张、呼吸困难和低血压。已发现这种载体也会导致实验动物和人严重的超敏反应。事实上，可以给小鼠静脉注射的紫杉酵的最大剂量是按聚氧乙烯蓖麻油的急性致死毒性而定的。另外，已知表面活性剂聚氧乙烯蓖麻油可以从聚氯乙烯袋和静脉内给药管中溶出邻苯二甲酸酯增塑剂，如邻苯二甲酸二(2-乙基己基)酯(DEHP)。已知邻苯二甲酸二(2-乙基己基)酯可引起动物的肝细胞毒性，并使啮齿动物致癌。还已知这种紫杉醇制剂经过一段时间后会形成颗粒物，因此用药期间需过滤。因此，需要对这种紫杉醇溶液的制备和给药进行特殊预制，以确保给患者用药时的安全，这些预制的过程成本较高。

为了提高紫杉醇的溶解性，减少紫杉醇对病人的毒副作用，国内外学者就紫杉醇的新技术与新剂型方面开展了大量的研究。现有的水溶性紫杉醇前药一般在2′-羟基或7-羟基位置上加上琥珀酸和氨基酸之类的助溶基团。但是，还没有证据证实这些前药具有足够的化学稳定性。为了解决紫杉醇水溶性差的技术难题，进行了其它试验，例如将脂质体和微球中的紫杉醇制成微型胶囊，这种脂质体制剂与游离紫杉醇相比，具有相似的疗效，但只有含量少于2％的紫杉醇脂质体制剂在物理上是稳定的，并且已证实微球制剂有毒。因此临床上仍需要有一种能运输有效量紫杉醇的水溶性紫杉醇制剂。

其中另一个研究热点是制备紫杉醇的前体药物，如把紫杉醇与大分子物质偶联，有助于改善紫杉醇的水溶性，并且改善小分子化疗药物在肿瘤部位的分布，从而提高其治疗指数，降低其毒副作用。Cell Therapeutics公司于1998年开发出了聚谷氨酸-紫杉醇化合物(paclitaxel poliglumex，PG-TXL，OPAXIO^TM(xyotax)，CT2103)，是迄今为止最有前景的聚合物-抗癌药物组合物，目前正进行临床Ⅲ期试验。与紫杉醇相比，CT2103的水溶性大大提高，体内清除速度较慢，在肿瘤内的聚集度增强，从而降低了脱发、呕吐、过敏反应等毒副作用，临床使用过程中不需要预防性使用抗过敏药物。

通过共价键将化疗药物连接在聚合物上，形成聚合物-药物共轭物，可以减少化疗药物的系统毒性，提高治疗指标。分子量大于30KDa的聚合物不容易通过正常毛细管和小球的内皮，因此，减少化疗药物引起的对正常组织的毒性。而恶性肿瘤常常使毛细管内皮紊乱，与正常组织的脉管系统相比，恶性肿瘤的脉管渗透性更强。因此，通常脉管系统中的聚合物-药物共轭物会选择性地从血管中滤出进入肿块，导致活性治疗药物在肿瘤块聚集。另外，聚合物-药物共轭物也可作为药物持续释放的仓库，对肿瘤细胞产生长期的药物作用。最后，水溶性聚合物可用于使药物保持稳定，增加水不溶性药物的溶解度。目前，已经对各种合成的和天然的聚合物对抗肿瘤药物的运输的能力进行了检测。