[发明专利]一种5,11-亚甲基吗吩烷啶化合物制备及应用

权利要求书

1.一种如式Ⅰ示的化合物，其中R⁸为Me，Et:

式Ⅰ

2.权利要求1所述化合物的制备方法，其特征在于制备方法如式Ⅱ示，即：

式Ⅱ

步骤（1）将R⁵=TBS的芳基硝基乙烯衍生物1溶于乙醇中，加入三乙胺后，依次加入铑金属催化剂和手性亚砜膦配体Ligand，再加入芳基硼酸2，加热反应生成相应的式Ⅱ中手性二芳基硝基化合物3；

步骤（2）将化合物3溶于体积比为1:1的乙酸乙酯和乙醇混合溶剂中，加入还原性试剂，还原硝基得到伯胺中间体，然后在脱除酚氧保护基R⁵之后，加入氮端与氧端保护试剂R⁶X，同时保护伯胺和酚羟基，得到相应的二芳基胺基化合物4；将上述所得手性产物4溶于有机溶剂，混合均匀后于室温下静置重结晶，可以得到式Ⅱ中手性富集的高光学纯化合物4，这里所述的还原性试剂是锌粉或铁粉，酚氧保护基R⁵为TBS，四丁基氟化铵类的氟离子试剂脱除硅基保护基，氮端与氧端保护试剂R⁶X可以是：氯甲酸甲酯或氯甲酸乙酯类的伯胺基团或酚羟基的保护剂，可用的有机溶剂是乙酸乙酯和正己烷混合溶剂或乙酸乙酯和石油醚混合溶剂，或二氯甲烷和正己烷混合溶剂或二氯甲烷和石油醚混合溶剂；

步骤（3）将化合物4溶于有机溶剂中，加入多聚甲醛和酸性促进剂，经Pictet-Spengler反应与肼解脱除R⁶保护基，得到式Ⅱ中异四氢喹啉化合物5，或者再将5溶解于有机溶剂中加入氢卤酸，浓缩得到式Ⅱ中铵盐化合物5·HX，所用的酸性促进剂为质子酸，卤代溶剂为1,2-二氯乙烷、二氯甲烷或氯仿，所用的碱为氢氧化钾或氢氧化钠，其中的HX可以是HCl、HBr或者HI；

步骤（4）将异四氢喹啉化合物5溶于甲醇或乙醇中，在酸性介质中，加高价碘试剂ArI(OR⁷)₂，其中的R⁷为Ac，COCF₃，发生“去芳构化-氮杂Michael加成”串联反应，一步得到式Ⅱ中5,11-亚甲基吗吩烷啶化合物A，其中的中高价碘氧化剂ArI(OR⁷)₂是三氟醋酸碘苯或者醋酸碘苯，酸性介质为三氟醋酸、甲酸、乙酸、甲磺酸或对甲苯磺酸；醇性溶剂是甲醇或乙醇等；

或者将相应铵盐化合物5·HX溶于甲醇或乙醇中，直接加入高价碘试剂ArI(OR⁷)₂，其中的R⁷为Ac或COCF₃，一步反应生成式Ⅱ中5,11-亚甲基吗吩烷啶化合物A。

3.根据权利要求2所述的如式Ⅰ所示的化合物制备方法，其特征是：

步骤（1）将R⁵=TBS的芳基硝基乙烯衍生物1溶于乙醇中，加入三乙胺后，依次加入[Rh(CH₂CH₂)₂Cl]₂和手性亚叔丁基亚砜苯基膦配体，再加入芳基硼酸2，加热反应生成相应的手性二芳基硝基化合物3；

步骤（2）将前步骤得到的化合物3溶于体积比为1:1的乙酸乙酯和乙醇的混合溶剂中，加入锌粉饱和氯化铵溶液还原硝基得伯胺中间体，将伯胺中间体直接溶解于醚类或卤代溶剂中，加入四丁基氟化铵脱除硅保护基后依次加入有机碱和氯甲酸乙酯充分反应得到化合物4；

步骤（3）将前步骤得到的化合物4溶于卤代溶剂中，加入多聚甲醛和三氟乙酸，反应得到无需柱层析分离中间体，将该中间体直接溶解于乙二醇中，依次加入水合肼和氢氧化钾脱除甲酸酯保护基，得到淡黄色固体化合物5；

在得到化合物5后可将化合物5溶解于甲醇中向其中加入浓盐酸溶液或溴化氢溶液后浓缩即可得到化合物5·HX；

步骤（4）将前一步骤得到的化合物5溶于甲醇中，再在其中加入三氟乙酸，降温至-20℃后加入醋酸碘苯或者三氟醋酸碘苯反应，柱层析得到目标化合物5,11-亚甲基吗吩烷啶化合物A；

或者将步骤（3）得到的化合物5·HX溶解于甲醇中，降温至-20℃后加入醋酸碘苯或三氟醋酸碘苯反应，得淡黄色无定形固体“5,11-亚甲基吗吩烷啶化合物A”。