[发明专利]与其它抗糖尿病药组合的DPP-IV抑制剂、包含此类制剂的片剂，和其用途和制备方法

说明书

本申请是申请号为200980112028.1的中国专利申请(国际申请日：2009年4月2日，国际申请号：PCT/EP2009/053978，发明名称：与其它抗糖尿病药组合的DPP-IV抑制剂、包含此类制剂的片剂，和其用途和制备方法)的分案申请。

本发明涉及包含DPP-4抑制剂药物和组合药物(partner drug)的固定剂量组合的药物组合物，其制备方法，及其治疗某些疾病的用途。

更详细的方面，本发明涉及所选二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂药物与某些组合药物的固定剂量组合(fixed dose combination，FDC)的口服固体剂型。该FDC制剂在化学上稳定的，且a)显示出与自由组合相似的体外溶出特性和/或与其生物等价，或b)允许将体外和体内性能调节至期望水平。在一个优选实施方案中，本发明涉及化学上稳定的FDC制剂，其能在合理的片剂大小下保持各单独实体的相应单片剂的初始溶出特性。

酶DPP-4(也称为CD26)是一种丝氨酸蛋白酶，已知其可导致二肽从在N末端具有脯氨酸或丙氨酸残基的许多蛋白质的N-末端裂解。由于此特性，DPP-4抑制剂干扰生物活性肽包括肽GLP-1在内的血浆水平，且被认为是用于治疗糖尿病的具有前景的药物。

例如，DPP-4抑制剂及其用途在WO 2002/068420、WO 2004/018467、WO 2004/018468、WO 2004/018469、WO 2004/041820、WO 2004/046148、WO 2005/051950、WO 2005/082906、WO 2005/063750、WO 2005/085246、WO 2006/027204、WO 2006/029769或WO 2007/014886中公开；或在WO 2004/050658、WO 2004/111051、WO 2005/058901、WO 2005/097798；WO 2006/068163、WO 2007/071738、WO 2008/017670、WO 2007/128721或WO 2007/128761中公开。

作为其它的DPP-4抑制剂，可提及以下化合物：

-西他列汀(Sitagliptin)(MK-0431)，其具有以下结构式A，其为(3R)-3-氨基-1-[3-(三氟甲基)-5.6.7.8-四氢-5H-[1.2.4]三唑并[4.3-a]吡嗪-7-基]-4-(2.4.5-三氟苯基)丁-1-酮，也称为(2R)-4-氧代-4-[3-(三氟甲基)-5.6-二氢[1.2.4]三唑并[4.3-a]吡嗪-7(8H)-基]-1-(2.4.5-三氟苯基)丁-2-胺，

在一个实施方案中，西他列汀为其磷酸二氢盐即磷酸西他列汀的形式。在另一个实施方案中，磷酸西他列汀为无水合物或一水合物的结晶形式。该实施方案的一类涉及磷酸西他列汀一水合物。西他列汀游离碱及其药学上可接受的盐在美国专利No.6.699.871和WO 03/004498的实施例7中公开。结晶磷酸西他列汀一水合物在WO 2005/003135和WO 2007/050485中公开。

对于例如该化合物或其盐的制备方法的详细情况，将这些文件在此引入作为参考。

-维格列汀(Vildagliptin)(LAF-237)，其具有以下结构式B，其为(2S)-{[(3-羟基金刚烷-1-基)氨基]乙酰基}吡咯烷-2-甲腈，也称为(S)-1-[(3-羟基-1-金刚烷基)氨基]乙酰基-2-氰基-吡咯烷，

维格列汀具体公开在美国专利No.6.166.063和WO 00/34241的实施例1中。维格列汀的具体盐在WO 2007/019255中公开。结晶形式的维格列汀公开于WO 2006/078593。结晶形式的维格列汀公开于WO 2006/078593。

对于例如该化合物或其盐的制备方法的详细情况，将这些文件在此引入作为参考。

-沙格列汀(Saxagliptin)(BMS-477118)，其具有以下结构式C，其为(1S.3S.5S)-2-{(2S)-2-氨基-2-(3-羟基金刚烷-1-基)乙酰基}-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲腈，也称为(S)-3-羟基金刚烷基甘氨酸-L-顺式-4.5-亚甲基脯氨酸甲腈(methanoprolinenitrile)，