[发明专利]3,4-二取代(1H-吡唑[3,4-b]吡啶)类化合物及其用途

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学和药物治疗学领域，具体涉及3,4-二取代(1H-吡唑[3,4-b]吡啶)类化合物及其制备方法和用途（即该类化合物在制备多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂类抗肿瘤药中应用）。

背景技术

癌症（恶性肿瘤）是严重威胁人类健康最主要的疾病之一。近年来，随着分子肿瘤学的发展，抗肿瘤药物的研究也从传统的细胞毒药物转移到作用于分子靶点的新型药物。

经过研究发现，癌变主要是由于调控细胞的分子信号从细胞表面向核内传导的过程中某些环节发生病变，而膜外信号及膜的信号传导是信号传导过程中的关键步骤，最典型的就是生长因子与其受体结合。蛋白酪氨酸激酶（protein tyrosine kinase，PTK）是多数肿瘤最常见的生长因子受体，通过抑制其活性可破坏肿瘤细胞的信号传递，选择性抑制肿瘤细胞而对正常细胞并无影响。

c-Kit是1987年发现的属于III型酪氨酸激酶受体家族成员，是一个跨膜蛋白，确切表达部位主要在细胞膜上。它存在着30多种功能获得性（gain-of-function，GOF）突变形式，是干细胞因子（stem cell factor，SCF）的受体，c-Kit与其受体SCF结合后，可激发酪氨酸残基磷酸化，从而实现其功能，在肿瘤的发生及进展中起着非常重要的调节作用。研究表明，c-Kit受体与多种肿瘤的发生、发展、预后密切相关，在胃肠道间质瘤（gastrointestinal stromal tumor，GIST）、急性粒细胞白血病（AML）、肺癌等多种肿瘤组织中均存在c-Kit受体的异常表达。

此外肿瘤的生长和转移必须依赖丰富的营养供给，组织中血管的生成为营养物质和氧气进入肿瘤组织、把代谢产物运出组织细胞外和为肿瘤细胞迁移至靶器官奠定了重要的基础条件。如果无血管生成，体外培养的肿瘤组织生长体积不超过4mm³，体内肿瘤不超过1-2mm³。目前，研究发现与肿瘤血管生成有关的因子有30余种，如血小板衍生生长因子（PDGF），血管内皮生长因子（VEGF）、血管抑素、内皮抑素、纤维蛋白生长因子等，其中PDGF主要通过募集周细胞刺激肿瘤血管生成，且周细胞的募集有利于肿瘤血管的成熟稳定和存活，在肿瘤新生血管生成过程中起着至关重要的作用。进一步的研究表明，成纤维细胞生长因子（FGF）及其受体FGFR组成的信号通路在肿瘤新生血管生成、肿瘤的侵袭与转移等过程中也发挥重要作用。

因此，开发多靶点（c-Kit、PDGFR、VEGFR和FGFR）靶向肿瘤发生、发展相关信号通路的治疗药物预期可以产生优良的抗肿瘤效果。

发明内容

本发明所涉及的化合物具有全新的3,4-二取代(1H-吡唑[3,4-b]吡啶)类结构，并选取四种肿瘤组织生成密切相关的受体蛋白激酶（包括c-Kit，PDGFR-α，VEGFR-2和FGFR-1），进行的激酶抑制活性测试，活性结果显示，本发明部分化合物对四种激酶都具有较强的抑制活性，其中对c-Kit和PDGFR-α受体的抑制活性尤其明显，为今后进一步设计开发新型多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂类抗肿瘤药物奠定了基础。

本发明的一个目的是，提供一种3,4-二取代(1H-吡唑[3,4-b]吡啶)类化合物，其为式I所示化合物、或其在药学上可接受的盐：

式I中：R₁为C₁～C₄直链或支链烷基或由羟基（-OH）取代的C₁～C₄直链或支链烷基；R₂为六元芳环基或取代六元芳环基，X为O或S；

其中，所述取代六元芳环基的取代基选自：C₁～C₆直链或支链烷基，C₁～C₆直链或支链全氟烷基，卤素（F、Cl、Br或I），氰基（-CN），羟基（-OH），硝基（-NO₂），（R₃为C₁～C₄直链或支链烷基），或（Y为O或S、R4为C₁～C₄直链或支链烷基或由苯基取代的C₁～C₄直链或支链烷基）中一种或二种以上（含二种），取代基的个数为1～4的整数。