[发明专利]1,1-二苯基环丙烷衍生物的合成方法

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种含1，1-二苯基环丙烷结构的化合物的制备方法。

背景技术

全球糖尿病患者目前大约有1.7亿左右，其中约绝大多数为II型(即非胰岛素依赖型)糖尿病患者。目前在临床使用的抗糖尿病药物主要有二甲双胍类、磺酰脲类、胰岛素类、噻唑烷二酮类、α-葡糖苷酶抑制剂类和二肽基肽酶-IV抑制剂类药物，这些药物具有良好的治疗效果，但长期治疗存在安全性问题，如：肝毒性，部分药物尚有体重增加等诸多问题。

2型钠葡萄糖共转运子(SGLT2)是近年来发现的治疗糖尿病的新靶点。SGLT2主要分布在肾脏近端小管，其作用是吸收尿中的葡萄糖，并将其返回到血液中，因此抑制SGLT2的就能够降低血液中葡萄糖浓度，这个方法从以往不同的途径降低了血糖水平。当SGLT2功能受阻时，尿液中将分泌更多的葡萄糖，这将有助于糖尿病患者保持正确的血糖水平。由于SGLT2抑制剂不介入葡萄糖代谢，它可以作为血糖控制主流方法的补充手段。

专利CN201110056438.8公开了如下一类含有环丙烷结构的C-糖苷类SGLT2抑制剂，

其中，

R¹选自H，F，Cl，Br，I,OR³，SR⁴，OCF₃，CF₃，CHF₂，CH₂F，C₁-C₃的烷基，含3-5个碳原子的环烷基，其中R³和R⁴独立选自C₁-C₃的烷基；

R²选自C₁-C₃的烷基、环丙基和OR⁵，其中R⁵选自C₁-C₃的烷基和环丙基。

而且，上述专利还公开了化合物I的制备方法(如下所示，并可参见该申请的实施例1)，

上述制备化合物I的方法还是有不少缺点，譬如：由化合物VIII到化合物IX的反应速度较缓慢、转化率不理想，反应所用试剂Et₂Zn和CH₂I₂相对底物VIII的比例过高造成化合物I的合成成本较高，等等。

CN201210092416.1公开了一种方法，旨在解决上述VIII到化合物IX制备过程中反应速度较缓慢、转化率不理想的困难。但是该改进的路线仍然使用了价格昂贵的Et₂Zn和CH₂I₂等试剂。本发明的目的就是提供一种实现化合物VIII到IX的更为便宜的路线，来克服上述缺点。

其中，

R¹选自H，F，Cl，Br，I,OR³，SR⁴，OCF₃，CF₃，CHF₂，CH₂F，C₁-C₃的烷基，含3-5个碳原子的环烷基，其中R³和R⁴独立选自C₁-C₃的烷基；

R²选自C₁-C₃的烷基、环丙基和OR⁵，其中R⁵选自C₁-C₃的烷基和环丙基。

发明内容

本发明的目的就在于提供一条更加优异的由化合物VIII转化为化合物IX的合成路线，从而大幅度降低由VIII到IX的合成成本。

经过深入研究，本发明的发明人提出了在由VIII到IX的转化过程中使用一种新的路线。该路线为一个两步反应的路线，首先在两相反应体系中，使用相转移催化剂和碱，由化合物VIII制备得到化合物XVI；化合物XVI使用还原条件将偕二氯还原为偕二氢转化为IX；

所述相转移催化剂选自苄基三乙基溴化铵或四丁基溴化铵。

所述碱选自NaOH或KOH。

所述还原试剂选自LiAlH₄或金属钠。