[发明专利]恩替卡韦中间体及其制备方法

权利要求书

1.式1所示化合物的制备方法，其特征在于：

                                                                

以式2所示化合物为原料，在过渡金属为中心的自由基条件下关环制备，

其中：

P1，P3可以相同或不同，分别代表氢、烷氧基羰基或者芳烷氧基羰基；

P2选自C1-6烷基，卤代烷基、苄基、t-BuMe₂Si 、t-BuPh₂Si 、 Et₃Si、苯甲酰基、四氢吡喃-2-基、苯环上带有取代基的苯甲酰基、联苯-4-甲酰基； 

式2所示化合物环氧立体构型可为R-构型，S-构型或R,S-构型。

2.权利要求1所示的制备方法，其特征在于：所述的过渡金属为中心的自由基为三价钛为中心的自由基。

3.权利要求1中所述化合物2的制备方法，其特征在于：

N-乙酰葡萄糖胺在路易斯酸催化下双羟基保护制备式13所示化合物，

其中：R1为氢原子、C1-6烷基、苯基或者带有取代基的苯基，苯基上的取代基优先选自甲氧基、乙氧基、卤素、苯基和硝基；

式13所示化合物在碱性条件下反应得到式12所示化合物，

其中：P4为酰基，R1如上所述定义；

式12所示化合物在碱性条件下，极性质子溶剂中选择性脱去羟基保护基P4制备化合物11，

其中：R1，P4如上所述定义；

式11所示化合物在极性溶剂中通过氧化反应及消除反应得到式10所示化合物，

其中：R1如上所述定义；

式10所示化合物还原得到式9所示化合物，

其中：R1如上所述定义；

式9所示化合物在酸性条件下得到式8所示化合物的铵盐，

；

式8所示化合物在碱性条件下与氨基保护试剂反应得到式7所示化合物，

其中：P1、P3如上所述定义；

式7所示化合物在羟基活化剂存在下得到式6所示化合物，

其中：R2为甲磺酰基、对甲苯磺酰基，P1、P3如上所述定义；

式6所示化合物在碱性条件下关环得到化合物5，

其中：P1、P3如上所述定义；

式5所示化合物还原得到式4所示化合物，

其中：P1，P3如上所述定义；

式4所示化合物与Bestmann-Ohira试剂反应得到式3所示化合物，

其中：P1，P3如上所述定义；

式3所示化合物与羟基保护试剂反应得到式2所示化合物。

4.权利要求3步骤i中式5所示化合物，其制备方法如下：

丁炔二醇与羟基保护试剂反应得到式22所示化合物，

其中：R1为C1-6烷基、芳基、取代的芳基以及芳烷基；

式22所示化合物与羟基活化试剂反应生成式21所示化合物，

其中：R2为羟基活化基团，R1如上所述定义；

式21所示化合物与卤代试剂反应制备式20所示化合物，

       其中：X为卤素，优选溴；R1如上所述定义；

式20所示化合物与乙酰氨基丙二酸二乙酯在碱性试剂存在下反应得到式19化合物，

其中：R1定义如上所述；

式19所示化合物醇解脱羧得式18所示化合物；

式18所示化合物在L-乙酰化酶条件下拆分，再上保护基得到式17所示化合物，

其中：P1，P3定义如上所述定义；

式17所示化合物在Lindlar催化剂存在下加氢得式16所示化合物，

其中：P1，P3定义如上所述定义；

式16所示化合物关环得到式15所示化合物，

其中：X为卤素，P1、P3定义如上所述定义；

式15所示化合物关环得到式5所示化合物。