[发明专利]菲并吲哚里西啶生物碱糖基化产物及6-位衍生化产物及它们的制备、抗植物病毒活性

说明书

技术领域

本发明涉及6-O-脱甲基安托芬和14-羟基娃儿藤碱的糖基化产物、6-O-脱甲基安托芬的6-位衍生物，及其制备方法和抗植物病毒活性。

背景技术

菲并吲哚里西啶生物碱(Phenanthroindolizidine alkaloids)主要存在于萝藦科(Asclepiadaceae)、桑科(Moraceae)、爵床科(Acanthaceae)和樟科(Lauraceae)植物中。该类生物碱具有非常广泛的生物活性，尤其是其独特抗癌活性吸引了合成化学家和药物学家的广泛关注。其中(R)-6-O-脱甲基安托芬(1)展现出了比其它菲并吲哚里西啶生物碱更好的抗癌活性，而DCB-3503(3)则具有不同于以往抗癌药物的独特的作用机制。本课题组首次发现牛心朴子草的浸取物对危害极大的烟草花叶病毒(TMV)具有极高的抑制活性，进一步生物活性跟踪化学分离研究结果表明：其中抗TMV主要活性物质为菲并吲哚里西啶类生物碱-(R)-安托芬，同时还分离到了微量的(R)-6-O-脱甲基安托芬(1)，它们比已见文献报道的植物病毒抑制剂活性高出很多。虽然菲并吲哚里西啶生物碱具有很好的生物活性，但是也存在中枢神经系统毒性较大、水溶性差、对光照和热不稳定的缺点，这影响它们的实际应用。

天然产物的糖基化就是指天然产物和糖相连形成糖缀合物的过程，在自然界中糖基化是一个非常普遍的生物转化，由八十多种糖基转移酶来完成。很多含糖的天然产物有很好的生物活性，可以作为药物进行开发，增加或者改变其中的糖基部分可以提高生物活性，产生新的生物活性，提高药物动力学参数，甚至改变分子作用机制等等。很多不含糖基的天然产物的生物活性很好，但是由于溶解性太差、毒性太大等等原因并不适合作为药物使用，对这些天然产物进行糖基化是解决这些问题的一个很好的途径。用化学方法对天然产物进行糖基化作为一个合理的结构改造的工具已经应用到药物化学上，可以开发天然产物的化学结构和生物活性的多样性。对菲并吲哚里西啶生物碱进行糖基化无疑可以增加其水溶性，同时还可以增加其分子极性，从而使其不易穿透血脑屏障，进而可以解决其中枢神经系统的毒性较大的缺点。

(R)-安托芬和(R)-6-O-脱甲基安托芬均具有很好的抗植物病毒活性，然而对于其中6-位取代基对活性的影响还没有进行研究过，对6-位进行衍生化的方法也缺乏报道。

发明内容

对天然产物进行糖基化，主要考虑糖基化的方式和糖基部分的选择。天然产物直接和糖通过糖苷键相连或者将天然产物衍生出一个连接臂再和糖进行糖苷化反应，得到的产物均称之为天然产物的糖基化产物。本发明选取不同的糖作为糖基部分，同时考察不同的糖基化方式对生物活性的影响。本发明针对菲并吲哚里西啶生物碱6-位和14-位进行糖基化，选取的生物碱是(R)/(S)-6-O-脱甲基安托芬(1，2)和14-羟基娃儿藤碱(3-6)。同时本发明还利用(R)/(S)-6-O-脱甲基安托芬(1，2)和α-溴代物的亲核取代反应制备了6-O-脱甲基6-位衍生物。所制备的化合物表现出了很好的抗植物病毒活性，能够很好的抑制烟草花叶病毒。

本发明的菲并吲哚里西啶生物碱糖基化产物及6-位衍生化产物是具有如下通式(I)所示结构的化合物：

R¹和R²均代表甲氧基、R³代表O-Sugar；

R¹和R²均代表甲氧基、R³代表

R¹和R²均代表甲氧基、R³代表

R²和R³均代表氢、R¹代表O-Sugar；

R²和R³均代表氢、R¹代表

R²和R³均代表氢、R¹代表

R²和R³均代表氢、R¹代表OCH₂R；

以上通式中包括所有13a位和14位的立体异构体。

本发明中以氧苷键进行连接的菲并吲哚里西啶生物碱的糖基化产物I可以按如下方法制备(路线一)：