[发明专利]治疗女性性功能障碍的包含他达拉非的药物剂型

说明书

本申请是申请日为2006年11月10目的题为“治疗女性性功能障碍的包含他达拉非的药物剂型”的中国专利申请No.200680049093.0的分案申请。

技术领域

本发明涉及女性性功能障碍领域。特别涉及睾丸酮或其类似物与他达拉非(tadalafil)的组合物对患有女性性功能障碍(如女性性唤起障碍(FSAD)或女性性欲障碍(FSDD))的女性患者的性健康的影响。本发明进一步涉及睾丸酮或其类似物与能够至少部分抑制平滑肌收缩的化合物(例如，一种能够至少部分抑制肾上腺素能紧张度((adrenergic tone)的化合物)的组合物的影响。本发明还披露了在女性性功能障碍治疗中的其它组合疗法。

背景技术

女性性功能障碍(FSD)指的是性功能的各种紊乱或缺陷，包括对性行为缺乏兴趣、在获得或保持性冲动上反复失败、在充分唤起(arousal)后不能获得性高潮。最近的研究估计，在美国，43％的女性受到性功能障碍的困扰1。性欲低(22％患病率)和性唤起问题(14％患病率)属于女性性功能障碍的最常见类型。这些类型便于为研究人员和临床医学家给出可行性定义以及可普遍采纳的专业词汇。然而，假定这些障碍彼此完全不同可能是不正确的。个案研究和流行病学研究都表明，这些障碍可以交迭(重叠，overlaop)并且可能是相互依赖的。在某些情况下，有可能辨别出引起其它障碍的原发性障碍，但是在许多情况下，这是不可能的。

在多项研究中已经示出，选择性5型磷酸二酯酶(PDE5)抑制剂改善了患有勃起障碍的男性的勃起功能，使平均起来接近于正常功能15。在阴茎中，由神经和内皮释放的一氧化氮(NO)诱导产生环磷酸鸟苷(cGMP)。cGMP是放松平滑肌的主要机制，是诱导勃起所必不可少的。这种核苷被磷酸二酯酶水解，由此，阴茎海绵体中的主要活性应归因于PDE5。因此，在性刺激过程中，NO/cGMP在勃起功能上的作用将通过PDE5-抑制剂被增强。两性的外生殖器具有共同的胚胎学起源。最近，已经发现阴蒂由勃起组织复合体(complex)构成，其包埋在阴道前壁中(O’connel等1998)。阴蒂勃起和阴道前壁与女性性唤起及性反应密切相关。近期已表明-昔多芬(sildenafil)-一种PDE5-抑制剂-改善了性功能障碍女性的性能力。此外，最近发现鼠阴蒂的平滑肌松弛和充血是由与阴茎勃起中相同的胞内和胞外机制引起的(Gragasin等，2004)。

尽管在男性和女性中，在生殖器反应中涉及相似的专门化脉管机制，但是阴道搏动振幅(VPA)的增大不能被认为等同于勃起。对勃起来说一个必要但不充分的条件是动脉扩张以及导致的增加的血流。在阴茎中，有海绵体(主体)(二个)以及包含小的不规则间隔(compartment)(脉管空间)的尿道海绵体(一个)。海绵体窦状壁中的平滑肌通常在活跃的交感(肾上腺素能)紧张度的控制下强力收缩。阴茎海绵体的平滑肌松弛引起充血和间隔扩大，其将伴随着勃起。尽管还不知道确切的机制，但是认为交感神经支配(交感神经分布，sympathetic innervation)以及副交感神经驱动(drive)的NANG(非胆碱能非肾上腺素能)神经支配(一氧化氮)都是阴茎海绵体平滑肌松弛中的主要介质。在阴茎中，血管的交感神经支配是稀疏的，尽管小梁平滑肌充分地被该系统支配。相反，阴茎的血管充分地被副交感神经系统支配，而该系统对小梁平滑肌的神经支配是稀疏的。因此，周围神经系统的这两部分对与勃起发生相关的过程具有相对独立的作用。阴茎动脉扩张的起始以及随后流向海绵状组织的血流的增加是由副交感神经系统调节的(这种胆碱能活性增加的起始取决于大脑的信号)。然而，没有平滑肌的松弛就不会勃起。交感紧张的降低以及随之发生的平滑肌松弛对于勃起的起始表现为相对独立的先决条件。因此，响应于骶副交感神经支配的活性增加以及交感神经通路的活性降低而发生阴茎勃起。在阴茎中，由NANG神经以及内皮释放的一氧化氮(NO)，诱导产生环单磷酸鸟苷(cGMP)。cGMP是松弛平滑肌的主要机制，对诱导勃起是必不可少的。NO的产生和释放可受到交感神经支(sympatheticbranch)活性降低的影响，例如通过产生的副交感神经支的异型抑制(heterotropic inhibition)的降低，其通过相同的神经节后交感神经节介导。

为了治疗女性性障碍，具有或多或少效果的大量不同的疗法已经被提出并且应用。这些疗法不是没有完全成功就是由于副作用很难被接受。本发明提供了治疗性物质的多种新组合物，优选以特别适宜的给药方案给出，在这种方案中组合物是有效的且没有严重的副作用。

发明内容