[发明专利]一种甲羟茋苷晶体其制备方法及其应用

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及一种甲羟茋苷晶体其制备方法及其应用。

背景技术

甲羟茋苷为(E)-1-(3-O- β-D-吡喃葡萄糖-5-羟基苯基)-2-4-甲氧基苯基）乙烯，或称为4′-甲氧基-5-羟基-茋-3′-O-β-葡萄糖苷、去氧土大黄苷。

甲羟茋苷及其提取物、药物组合在防治缺血性心脑血管疾病方面的药理和药效研究、其应用价值及制备方法已获得专利授权（脂溶性芪苷类化合物在作为治疗缺血性心脑血管疾病的用途及其制剂，200510010757.X），甲羟茋苷注射制剂的药物组合专利已公开（一种含甲羟茋苷的药物组合物及其制备方法，200710065812.4 ）。

本发明通过研究发现甲羟茋苷晶体口服可以明显减少MCAO大鼠脑梗塞范围，使其行为障碍程度得到明显改善，对缺血性心脑血管疾病的具有显著的保护作用。初步安全性研究表明甲羟茋苷晶体安全性很好：经口急性毒性试验中24小时内单次灌胃小鼠最大给药量为13.33 g/kg.bw，未见动物出现毒副反应和死亡。因此，几乎无毒副作用的这种甲羟茋苷晶体在预防和治疗心脑缺血方面疾病具有潜在的临床应用价值。

另外，稳定性研究表明本发明所述甲羟茋苷晶体稳定性及其与常规辅料混合后的稳定性明显优于甲羟茋苷无定型粉末和含醇溶液中结出的晶体。因此，其在制备口服制剂中优于其它甲羟茋苷原料。

目前尚无甲羟茋苷结晶形态的研究或报道。

发明内容

为了解决上述技术问题，本发明提供一种甲羟茋苷晶体其制备方法及其应用，本发明所述有晶体的制备方法简单易行，生产成本低，可连续操作，具有极强的实用性。

其技术方案如下：

本发明提供一种甲羟茋苷晶体的特征。

X-射线粉末衍射特征：使用Cu-Ka辐照，其典型粉末X-射线衍射图见图2，以度2θ表示的X－射线粉末衍射光谱在4.7、9.4、14.2、15.6、17.3、17.9、18.7、19.5、20.2、22.1、23.8、26.1、42.6、48.9有吸收峰。

本发明的甲羟茋苷晶体的典型示差扫描量热 (Differential Scanning Calorimeter, DSC)图谱见附图 (附图3-8)，其DSC熔融转变在229~232℃。

本发明的甲羟茋苷晶体的典型红外光谱图(Infrared Spectroscopy, IR)见图9，红外吸收图谱约在3420、2905、1596、1511、1455、1355、1303、1252、1177、1075、1024、963、836 cm^-1处有吸收峰。所述甲羟茋苷为(E)-1-(3-O-β-D-吡喃葡萄糖-5-羟基苯基)-2-（4-甲氧基苯基）乙烯。

一种甲羟茋苷晶体的制备方法，将98%以上纯度的甲羟茋苷料加入结晶溶剂中，加入活性碳煮沸3分钟脱色，4℃静置4～24小时析晶，抽滤，P₂O₅为干燥剂真空减压干燥12小时，制得甲羟茋苷晶体。

所述结晶溶剂含有3～4个碳原子的酮和乙酸乙酯的混合物。

所述结晶溶剂是20～45%的丙酮, 55%～80%的乙酸乙酯混合溶液，

所述结晶溶剂的量为原料投入量的4～24倍。

所述活性碳的投入量为原料投料重量的0.5～2.5%。

3~4个碳原子的酮和乙酸乙酯以一定比例20～80%的酮, 80%～20%的乙酸乙酯混合后为结晶溶剂，采用冷藏静置或溶剂挥发等方法可获得具有权利要求1所述特征的晶体，因此均可作为甲羟茋苷这种晶型的结晶溶剂。考虑生产丙酮的安全、廉价且提取转移率较高，本发明最优选40%的丙酮，60%的乙酸乙酯混合溶液作为结晶溶剂。

结晶溶剂的用量过少导致析晶速度过快，容易得到混晶；结晶溶剂用量过多导致晶体得率低。在结晶试验中，以4~24倍溶剂结晶时，甲羟茋苷转移率在 55 % ~ 86 %之间，且结出的晶型特征相同，可见它们均可作为甲羟茋苷这种晶型的有效结晶溶剂。其中，以4~6倍溶剂析晶速度较快。在V/W＝12倍以后转移率明显降低。考虑生产制备的可操作性和高转移率，优选加入8~12倍体积的溶剂进行结晶制备。

结晶前采用活性碳脱色能够进一步提高产品的纯度，改善产品颜色。由于本产品为酚性成分，活性碳过多产率明显降低，过少则色泽改善不明显。本试验通过实验确定，活性碳为原料投料重量的0.5~2.5%时较佳，可兼顾产品的得率与脱色效果。