[发明专利]一种制备埃博霉素B无定形粉末的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种制备埃博霉素B无定形粉末的方法以及所得无定形粉末在制备其它埃博霉素B类似物中的用途，或者在制备用于治疗肿瘤的药物制剂中的用途。

背景技术

埃博霉素(Epothilones)是由微生物粘细菌（Myxobacteria）纤维堆囊菌(Sorangium cellulosum)中分离得到以16元大环为中心体，噻唑环配基为侧链的一类大环内酯类化合物，是一类全新的抗肿瘤药物，可与微管蛋白结合而导致癌细胞不能顺利进行有丝分裂，最终使肿瘤细胞细胞死亡（参见Gerth,K.等人，J.Antibiot.(抗生素杂志)49，第560-563页（1966））。埃博霉素的作用机制与著名的抗癌药物紫杉醇相同，但埃博霉素在化学结构和来源上均与紫杉醇完全不同。

埃博霉素B在所有天然促微管蛋白聚合的药物中具有最有效的抗增殖活性，比紫杉醇要高出2-10倍，且更不易受p-糖蛋白作用的物质，不易产生耐药性，毒副作用很小。与紫杉醇相比，埃博霉素更具有以下优点：a.没有紫杉醇的来源限制及对现有资源严重破坏的情况，只要能筛选到优良的菌种，几乎可以无限量地获得；b.埃博霉素的水溶性更好，没有紫杉醇的高度疏水性等缺点；c.抗肿瘤谱宽，没有紫杉醇抗肿瘤谱窄以及临床应用的中性粒细胞减少症、外周神经病变、脱发、过敏等问题。因此，埃博霉素作为一种很有发展潜力的抗肿瘤药，在来源、合成方法、亲水性、抗肿瘤活性和抗肿瘤谱等方面均优于紫杉醇类药物，有望成为21世纪取代紫杉醇的更为有效的抗癌药物。其中埃博霉素B的化学结构如下所示。

埃博霉素B的化学结构

自1995年发现埃博霉素的抗癌活性后，其得到了包括化学、生物学、医药学等多方面的广泛而深入的研究，其中埃博霉素B的晶型研究方面就取得了不少的成果。专利CN200410034240公布了埃博霉素B的两种变体晶型A和B及其制备方法；专利US20100160393公布了埃博霉素B的变体晶型C及其制备方法；专利CN03822662公布了epoB-ANβ、epoB-EAβ、epoB-IPβ和epoB-Toβ四种溶剂合物及其制备方法；除此之外，专利WO2009100571还公布了一种使用叔丁醇溶解埃博霉素B，然后通过冻干得到埃博霉素B无定形粉末的方法。

我们在研究中发现，使用叔丁醇溶解样品并冻干得到埃博霉素B无定形粉末的方法存在诸多缺点不利于产业化生产及应用。首先，使用冻干方法需要昂贵的设备和较高的能耗，因此得到无定形粉末的成本非常高；其次，叔丁醇对埃博霉素B的溶解度比较低，而且其对冻干设备具有一定的腐蚀作用。

本发明主要涉及一种制备埃博霉素B无定形粉末的方法以及所得无定形粉末在制备其它埃博霉素B类似物中的用途，或者在制备用于治疗的药物制剂中的用途。

发明内容

本发明涉及一种制备得到埃博霉素B无定形粉末的方法。我们在对埃博霉素B晶型的研究中发现，当埃博霉素B溶解于适当溶剂中，然后控制其挥发速度时，能得到埃博霉素B的不同固体形态。其中，埃博霉素B溶解于甲醇、乙酸乙酯、丙酮、乙醚等有机溶剂中，其无论是通过缓慢挥发还是快速浓缩得到的都是埃博霉素B的晶型；当埃博霉素B溶解于氯仿或者二氯甲烷中，通过常温挥发得到的也是埃博霉素B的晶型，而在一定条件下利用真空加热浓缩去除溶剂后得到的却是埃博霉素B的无定形粉末。

本发明提供的埃博霉素B无定形制备的方法包括以下两个步骤：a．将埃博霉素B完全溶解于溶剂中制成均一溶液；b．将上述溶液中的溶剂去除得到埃博霉素B的无定形粉末。