[发明专利]一种药物组合物的用途

说明书

技术领域

本发明涉及一种药物组合物的用途，特别的，本发明涉及一种组合物在制备治疗气管扩张合并感染、细菌性肺炎药物的用途。 

背景技术

化合物1（如下化学式所示）是一种由英国葛兰素公司研制开发的半合成抗生素。化合物2（如下化学式所示）为半合成的β-内酰胺酶抑制剂。化合物2与β-内酰胺类抗生素联用，可增加β-内酰胺类抗生素的抗菌活性。 

化合物1    化合物2 

近年来，由于抗菌药物的不合理应用，导致细菌对抗菌药物的耐药性日益增多。细菌耐药性的增加，耐药菌引起的感染不易控制，从而导致感染死亡率增高。许多抗生素都具有一个典型或不典型的β-内酰胺环，该环为β-内酰胺类的主要活性部位，此环一旦被水解破坏就将失去抗菌活性，而细菌对β-内酰胺类的耐药绝大多数是产生β-内酰胺酶水解β-内酰胺环导致的。由于超广谱β-内酰胺酶的出现，抗生素耐药现象呈上升趋势，耐药监测结果表明，化合物1的耐药现象严重，并呈逐年上升趋势，因此寻找解决化合物1耐药问题的解决方案很有必要。 

阻止β-内酰胺酶的水解有两条途径：一是提高β-内酰胺类药物对β-内酰胺酶的稳定性，比如亚胺培南等碳青霉烯类，对β-内酰胺酶高度稳定。第二条途径是将β-内酰胺酶类药物与β-内酰胺酶抑制剂组成复合制剂，用β-内酰胺酶抑制剂来对抗和抑制β-内酰胺酶。相比较而言，β-内酰胺类药物与β-内酰胺酶抑制剂组成的合剂，在临床上应用更为普遍。目前已上市的复合制剂有等。 

中国专利CN200310117248公开了质量比为1∶1～10∶1的化合物1与化合物2的组合物，该组合物在体外试验中表现出相对于化合物1更广的抗菌谱和更优的抗菌效果，对非产酶菌株的体外抗菌和杀菌活性与化合物1一致，对产酶菌株的体外抗菌和杀菌活性明显优于化合物1。 

化合物1与化合物2的组合物在体外具有抗菌活性，但是由于体外实验忽略了药物在体内的吸收、转运和代谢过程对药效的影响，所以组合物在体内是否安全、有效，是否能够制备成药物治疗何种部位的疾病，治疗何种程度的疾病，对哪种疾病具有更好的治疗效果，这是有待解决的技术问题。 

现行《药品注册管理办法》规定，从药品的安全性出发，组合物或化合物要成为治疗某种疾病的药物首先需要经过一系列临床前研究，包括体外活性研究、动物试验研究，以研究药物体内外活性、安全性等。由于药物在体内存在复杂的吸收、转运、代谢过程，使得药物的体内外活性表现不一致，即便是生物利用度较高的注射剂，其体内外表现也可能存在较大差别。 

《中国抗生素杂志》2008年第33卷第5期公开了注射用法罗培南钠对金葡菌的体内外抗菌活性研究，研究表明法罗培南钠对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）的体外和体内抗菌活性并不一致，具体表现为在体外敏感的耐甲氧 西林金黄色葡萄球菌（MRSA）菌株在体内试验中ED₅₀值高，提示注射用法罗培南钠对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）体内无效，即使体外敏感。 

《中国抗生素杂志》2008年第33卷第11期公开了两种莫西沙星类似物的内外抗菌活性对比研究实验数据，文中表1（Tab.1）表明，试验药物1对肺炎链球菌（S.pneumoniae）的MIC₅₀远优于试验药物2，与莫西沙星相差一倍，对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）的MIC₅₀是试验药物2的一倍，与莫西沙星相近；而表2（Tab.2）中的体内实验数据表明，通过静脉注射给药的试验药物1与给药方式相同的试验药物2对于肺炎链球菌（S.pneumoniae）体内抗菌效果相近，略差于莫西沙星，通过静脉注射给药的试验药物1对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）的体内抗菌效果与给药方式相同的试验药物2差别不到一倍，与莫西沙星相近；可以看出莫西沙星类似物（试验药物1、2）的体内外抗菌效果存在不一致。 

《分析化学研究简报》2010年第38卷第6期公开了质量比为2∶1的化合物1与化合物2的组合物的药代动力学实验，结果表明：化合物1和化合物2血药浓度随剂量增加而增高，单次和连续多次给药浓度无明显差别，峰形和达峰时间基本一致。 

《中国抗生素杂志》2009年第34卷第11期研究了对66例健康受试者分别单次静滴0.75g、1.5g、3.0g、4.5g、6.0g、7.5g、9.0g或连续静滴7.5g、9.0g注射用化合物1与化合物2的组合物，用药后对受试者进行临床观察，实验室检查及心电图检查，结果发现，单次及连续应用注射用化合物1与化合物2的组合物的安全性，耐受性良好。