[发明专利]双环取代的吡唑酮偶氮类化合物、其制备方法和用途

说明书

本发明属于医药化工领域，涉及一类新的双环取代的吡唑酮偶氮类化合物、其制备方法和用途。具体地，本发明涉及式I所示化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中，L、R₁－R₆的定义如说明书和权利要求书中所述。本发明还涉及式I化合物的制备方法，其药物组合物以及它们的医药用途。本发明的式I化合物是有效的TPO受体激动剂，是良好的治疗血小板减少症药物。式I。

技术领域

本发明属于医药化工领域，涉及一类新的双环取代的吡唑酮偶氮类化合物、其制备方法和用途。

背景技术

血小板生成素（TPO）是跨膜信号蛋白庞大家族（总称细胞因子）中的一员，在血小板生成过程中扮演着重要角色，是巨核细胞增殖、分化、成熟以及血小板产生的最基本的调控因子（Kuter et al.Proc.Nat Acad Sci USA.1994,91:11104）。

巨核细胞生成是指血小板释放进入血液循环以前的巨核细胞系细胞增殖、分化和成熟的过程。目前已发现至少有8种细胞因子参与巨核细胞的发育和成熟，其中TPO作用于巨核细胞发育和成熟的全过程（Kaushansky K．N EngJ Med.1998，10：74）。TPO被认为主要通过以下几个途径影响巨核细胞生成：1）引起巨核细胞大小和数量的增加；2）增加DNA内含物；3）增加巨核细胞的有丝分裂；4）导致巨核细胞成熟的增加；5）在骨髓中以乙酰胆碱酯酶阳性细胞形式导致细胞前体百分比增加。

研究发现，TPO在血小板减少的情况下是主要的体液调节器。多项动物实验显示其能够增加血小板数量、血小板大小并能够增强同位素结合到血小板中的作用（Metcalf.Nature.1994,369:519）。由于血小板具有凝血止血作用，并且当其数量非常低时，患者会有大量出血而死亡的风险，所以具有增加血小板数量和大小作用的TPO成为诊断和治疗各种血液疾病以及癌症或淋巴瘤治疗中骨髓移植、放化疗导致的血小板减少的治疗中为最为有效的基本手段（Harker，Curr Opin Hematol.1999，6:127）。

此外，TPO还可作用于原始造血干细胞，广泛扩增干细胞的数量，并加速干细胞进入细胞周期。当TPO结合到其受体c-MPL，TPO启动下游的信号传导并引发巨核细胞的成活、增殖和分化，相似的信号也传递到无核的血小板，虽然这种信号不能诱导血小板的成活、增殖和分化，但是却能加强血小板的止血功能（Oda A，Miyakawa Y，Drakev BJ，et at．Thrombosis and Haemostasis.1999，82：377）。

为解决患者体内血小板减少等严重问题，科研工作者长期以来一直在不断寻找能够治疗血小板减少症的活性TPO类似物。WO964018、WO9825965等首先公开了具有增加血小板功能的多肽类似物。2008年8月，安进公司开发的用于治疗慢性特发性血小板减少性紫癜(ITP)的促血小板生成药物罗米司亭(Romiplostim，Nplate)在美国上市，该药物是FDA批准的第一个血小板生成素拟肽药物，也是第一个用于治疗慢性特发性血小板减少性紫癜(ITP)的促血小板生成药物，同样能升高并维持血小板数量。2009年初该药物也在欧洲获得批准。然而，临床研究发现，该药物具有严重的相关不良反应，主要有骨髓网硬蛋白沉积、停用后血小板减少症恶化。其它用药风险包括由于血小板过度升高而引起血凝块。另外，如果患者骨髓发育不良而服用本品，可能引起急性白血病。