[发明专利]一种3-烷基吲哚的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及化学合成领域，尤其涉及一种3-烷基吲哚的制备方法。

背景技术

3-烷基吲哚中的3-（4-氯丁基）-5-氰基吲哚是用于制备抗抑郁药维拉佐酮，尤其是化合物5-[4-[4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基]-1-哌嗪基-苯并呋喃-2-羧酸乙酯的有用中间体。

目前有一些用于制备3-（4-氯丁基）-5-氰基吲哚的方法，例如方法一：将3-（4-氯丁酰基）-5-氰基吲哚溶于THF，冷至0℃，滴加红铝的甲苯溶液，反应完成后，经后处理得到3-（4-氯丁基）-5-氰基吲哚（收率26%）（Journal of Medicinal Chemistry,2004,Vol.47,No.19,4689.，Medicinal Chemistry letters,2010,Vol.1,No.5,p.201.）。方法二：在氮气作为保护性气体、0-10℃搅拌条件下，将3-（4-氯丁酰基）-5-氰基吲哚溶解在二氯甲烷中，加入NaBH₄，接着加入异丁基二氯化铝，反应完毕，经后处理得到3-（4-氯丁基）-5-氰基吲哚（收率95%）（CN1155568C）。

方法一的产率低，而方法二中使用的异丁基二氯化铝成本非常高，可见两种方法都不适于大规模工业化应用。

因此，本领域迫切需要一种成本较低、收率较高且适合规模化生产3-（4-氯丁基）-5-氰基吲哚的制备方法。

发明内容

本发明旨在提供一种3-烷基吲哚的制备方法。

本发明提供了一种结构式如式1所示的化合物的制备方法，所述方法包括步骤：在路易斯酸的存在下，将结构式如式2所示的化合物在有机溶剂中与配位氢化物反应，得到结构式如式1所示的化合物；

所述路易斯酸选自三氯化铝或三氯化铁；

式中，R为氰基、Hal、H、A’、芳基、NH₂、NHA”、N（A”）₂或COOA”’；

X为Cl，F，Br，I或甲基；

A’、A”、A”’各独立为具有1-6个碳原子的烷基；

n为1、2、3、4、5或6。

较佳地，R为氰基；更佳地，X为Cl；最佳地，n为2或3。

在另一优选例中，所述配位氢化物选自硼氢化钠或硼氢化锂。

在另一优选例中，有机溶剂为四氢呋喃。

在另一优选例中，所述反应在0-20℃进行；较佳地，所述反应在0-15℃进行；更佳地，所述反应在0-10℃进行。

在另一优选例中，所述方法包括步骤：

（1）将结构式如式2所示的化合物于0-20℃在有机溶剂中与路易斯酸和配位氢化物混合、反应，得到混合物1；

（2）将混合物1过滤后将浓缩的滤液和乙酸乙酯混合，得到混合物2；和

（3）将混合物2进行水洗、干燥、浓缩得到结构式如式1所示的化合物；

所述路易斯酸选自三氯化铝或三氯化铁；所述有机溶剂为四氢呋喃；所述配位氢化物选自硼氢化钠或硼氢化锂。

据此，本发明提供了一种成本较低、收率较高且适合规模化生产3-（4-氯丁基）-5-氰基吲哚的制备方法。

具体实施方式

发明人经过广泛而深入的研究，意外地发现在合适的溶剂条件下，结构式如式2所示的化合物可以与某些路易斯酸反应后获得结构式如式1所示的化合物。

本发明涉及的化合物结构式如下：

式中，R为氰基、Hal、H、A’、芳基、NH₂、NHA”、N（A”）₂或COOA”’；

X为Cl，F，Br，I或甲基；

A’、A”、A”’各独立为具有1-6个碳原子的烷基；

n为1、2、3、4、5或6。

具体地，本发明提供的结构式如式1所示的化合物的制备方法是将结构式如式2所示的化合物在四氢呋喃中与路易斯酸和配位氢化物混合进行反应，反应完毕后经后处理得到结构式如式1所示的化合物。所述反应在0-20℃下进行，优选在0-10℃，更优选在冰浴中进行；所述路易斯酸选自三氯化铝或三氯化铁；所述配位氢化物选自硼氢化钠或硼氢化锂。所述后处理可以包括步骤：a、将反应完毕后得到的混合物过滤，将浓缩的滤液和乙酸乙酯混合；和b、进行水洗、干燥、浓缩得到终产品。