[发明专利]一种右美沙芬的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于有机合成路线设计及其原料药和中间体制备技术领域，特别涉及一种右美沙芬的制备方法。

背景技术

右美沙芬((+)-3-甲氧基-17-甲基-(9α,13α,14α)-吗喃，I)为吗啡类左吗喃甲基醚的右旋异构体，通过抑制延髓咳嗽中枢而发挥中枢性镇咳作用，是一种强力中枢性镇咳药，其镇咳强度与可待因相等或略强。由于该品种耐药性及成瘾性均较低，因而是一种适合长期服用或高剂量使用的镇咳药物。该药已经被多国药典收载，也是我国在该领域需要重点发展的重要品种之一。

右美沙芬(I)的合成方法已有报道，其中大多是通过光学纯的中间体(+)-1-(4-甲氧基)苄基-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉(II)，经N-甲酰化反应、硼氢化钠还原，依次得到N-甲酰化的中间体(+)-1-(4-甲氧基)苄基-N-甲酰基-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉(VI)和N-甲基化的中间体(+)-1-(4-甲氧基)苄基-N-甲基-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉(VII)，该中间体(VI)经过酸催化的成环反应得到中间体(+)-3-羟基-17-甲基-(9α,13α,14α)-吗喃(VIII)，中间体(VIII)再通过O-甲基化反应得到目标产物右美沙芬(I)。

从上述合成路线可见，由于中间体VI转化至中间体VII的成环反应均需要在强酸性的条件下进行，因而在成环反应的同时苯环上的甲氧基全部被水解成酚羟基，所以要制备右美沙芬(I)，必须经过O-甲基化的反应过程。

目前公开的文献报道所涉及的中间体VIII的O-甲基化反应，均是采用三甲基苯基氢氧化铵作为甲基化试剂，在甲苯和甲醇混合溶剂中进行(参见《今日药学》2008年18卷第4期第63页)。由于三甲基苯基氢氧化铵价格较高，且难获得，甲基化的收率只有50%左右，因而使右美沙芬的生产成本大幅提高。更为突出的是，该反应的副产物N,N-二甲基苯胺属于基因毒性物质，其残留量将直接影响原料药的质量。

为了解决上述问题或不足，我们曾经尝试使用常见的甲基化试剂如卤代甲烷或硫酸二甲酯等来替代三甲基苯基氢氧化铵。但在实际操作过程中发现，上述常见的甲基化试剂，在O-甲基化的同时，不可避免地发生不同程度的N-甲基化反应，产生了N,N-二甲基化的季铵盐，从而使右美沙芬的收率低于20%，且分离非常困难。

所以，寻找一条既可以用常见且廉价的甲基化试剂替代三甲基苯基氢氧化铵等不常见的甲基化试剂，又能使反应收率提高的合成路线和方法，具有非常重要的经济和实用价值。

发明内容

为了克服上文中所提到的不足或存在的问题，本发明的主要目的在于按照绿色化学的理念，提供一种新的右美沙芬的制备方法，其既可以利用常见的廉价的甲基化试剂替代三甲基苯基氢氧化铵等不常见的甲基化试剂，又能提高反应的收率。

为了达到上述目的，本发明所提供的主要技术方案如下：一种右美沙芬((+)-3-甲氧基-17-甲基-(9α,13α,14α)-吗喃,I)的制备方法，其特征在于其包括如下步骤：用右美沙芬中间体(+)-1-(4-甲氧基)苄基-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉(II)与苄基化试剂在碱性条件下进行N-苄基化反应，生成(+)-1-(4-甲氧基)苄基-N-苄基-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉(III)；所述(+)-1-(4-甲氧基)苄基-N-苄基-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉(III)通过酸性环化反应得到(+)-3-羟基-17-苄基-(9α,13α,14α)-吗喃(IV)；所述(+)-3-羟基-17-苄基-(9α,13α,14α)-吗喃(IV)通过与硫酸二甲酯或卤代甲烷反应，同时进行O-甲基化及N-甲基化反应，生成(+)-3-羟基-17-苄基-17-甲基-(9α,13α,14α)-吗喃季铵盐(V)，所述(+)-3-羟基-17-苄基-17-甲基-(9α,13α,14α)-吗喃季铵盐(V)通过催化氢化反应脱除苄基，得到所述右美沙芬((+)-3-甲氧基-17-甲基-(9α,13α,14α)-吗喃,I)。

此外，本发明还提供如下附属技术方案：

所述苄基化试剂为卤化苄或苯基取代的卤化苄。

所述苄基化试剂优选为溴化苄或氯化苄。

所述的N-苄基化反应所使用的缚酸剂为碳酸钾、氢氧化钾、叔丁醇钾、甲醇钠、三乙胺、吡啶、或氢氧化钠，优选碳酸钾或氢氧化钾。