[发明专利]二肽基肽酶抑制剂的每周给药

说明书

本申请是申请号为200880013087.9、申请日为2008年3月12日、发明名称为“二肽基肽酶抑制剂的每周给药”的专利申请的分案申请。

技术领域

本发明涉及给予用于抑制二肽基肽酶IV的化合物和药物组合物的方法以及基于这种给药的治疗方法。

背景技术

相关领域描述

二肽基肽酶IV(IUBMB酶命名法EC.3.4.14.5)是一种II型膜蛋白，在文献中以多种名称提及，包括DPP4、DP4、DAP-IV、FAPβ、腺苷脱氨酶复合蛋白2、腺苷脱氨酶结合蛋白(ADAbp)、二肽基氨基肽酶IV、Xaa-Pro-二肽基-氨基肽酶、Gly-Pro萘基酰胺酶、后脯氨酸(postproline)二肽基氨基肽酶IV、淋巴细胞抗原CD26、糖蛋白GP110、二肽基肽酶IV、甘氨酰脯氨酸氨基肽酶、甘氨酰脯氨酸氨基肽酶、X-脯氨酰二肽基氨基肽酶、pep X、白细胞抗原CD26、甘氨酰脯氨酰二肽基氨基肽酶、二肽基-肽水解酶、甘氨酰脯氨酰氨基肽酶、二肽基-氨基肽酶IV、DPP IV/CD26、氨基酰基-脯氨酰二肽基氨基肽酶、T细胞触发分子Tp103、X-PDAP。二肽基肽酶IV在本文中称为“DPP-IV”。

DPP-IV是一种非经典丝氨酸氨基肽酶，其从多肽和蛋白质的氨基末端(N-末端)除去Xaa-Pro二肽。有些天然存在的肽也已报道有X-Gly或X-Ser型二肽的DPP-IV依赖性缓慢释放。

DPP-IV在多种不同组织(肠、肝、肺、肾和胎盘)的上皮与内皮细胞上被组成型表达，也见于体液中。DPP-IV也在循环的T-淋巴细胞上被表达，已经显示与细胞-表面抗原CD-26是同义的。

DPP-IV负责体内某些内源性肽(GLP-1(7-36),胰高血糖素)的代谢性裂解，并且已经证明有体外对抗多种其他肽(GHRH、NPY、GLP-2、VIP)的蛋白分解活性。

GLP-1(7-36)是一种29个氨基酸的肽，由前胰高血糖素在小肠中的翻译后加工衍生而来。GLP-1(7-36)具有多种体内作用，包括刺激胰岛素分泌、抑制高血糖素分泌、促进饱满感和延缓胃排空。基于它的生理学特性，认为GLP-1(7-36)的作用有益于预防和治疗II型糖尿病，并可能有益于预防和治疗肥胖。例如，已经发现GLP-1(7-36)在糖尿病患者中的外源性给药(连续输注)对这种患者人群是有效的。令人遗憾的是，GLP-1(7-36)体内迅速降解，并已经显示具有很短的体内半衰期(t_t/2=1.5分钟)。

基于遗传培育DPP-IV剔除小鼠的研究和选择性DPP-IV抑制剂的体内/体外研究，已经显示DPP-IV是体内GLP-1(7-36)的主要降解酶。GLP-1(7-36)被DPP-IV高效降解为GLP-1(9-36)，后者被推测充当GLP-1(7-36)的生理拮抗剂。因此认为体内抑制DPP-IV可用于增强内源性GLP-1(7-36)水平和减弱其拮抗剂GLP-1(9-36)的生成。因而，认为DPP-IV抑制剂是可用于预防由DPP-IV介导的病症、延迟其进展和/或治疗由DPP-IV介导的病症的药物，尤其是糖尿病，更具体而言是2型糖尿病、糖尿病性血脂异常、葡萄糖耐量降低(IGT)的病症、空腹血糖减低(IFG)的病症、代谢性酸中毒、酮症、食欲调节和肥胖。

一些化合物已显示抑制DPP-IV。尽管如此，仍需要新型DPP-IV抑制剂，以及给予这类抑制剂用于治疗疾病的方法。

发明内容

发明概述

本发明提供一种方法，其包括：对患者施用周剂量为1毫克/周至500毫克/周的化合物I，任选12.5毫克/周至400毫克/周的化合物I，任选20毫克/周至400毫克/周的化合物I，任选20毫克/周至200毫克/周的化合物I，任选50毫克/周至400毫克/周的化合物I，并且任选100毫克/周至400毫克/周的化合物I。在一个变化方案中，施用周剂量3.125mg、12.5mg、20mg、25mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、250mg、400mg或500mg的化合物I，任选施用周剂量100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、250mg或400mg的化合物I。