[发明专利]神经激肽受体的拮抗剂SR140333在肝癌治疗中的用途

说明书

技术领域

本发明涉及神经激肽受体拮抗剂SR140333在肝癌治疗中的用途。具体地，本发明涉及：治疗受试者中肝癌、缓解受试者中肝癌症状或抑制肝癌细胞增殖的方法；神经激肽受体的拮抗剂SR140333在制备用于治疗肝癌、缓解肝癌症状或抑制肝癌细胞增殖的药物、药剂或药物组合物中的用途；以及涉及一种药学产品，其包括作为活性成分的神经激肽受体的拮抗剂SR140333和包括涉及该药学产品的说明书。

背景技术

癌症是一类严重危害人类健康的疾病，目前全球癌症死亡人数高于艾滋病、结核病和疟疾死亡人数的总和，已成为全球头号杀手。全世界每年死于恶性肿瘤的人数超过700万，其中中国约有160多万人。美国癌症学会负责人约翰·塞弗林说，如今全球每8名死者中就有1人死于癌症。而肝癌是我国常见的恶性肿瘤之一，平均患病年龄为44岁。肝癌恶性程度高，发展迅速，若治疗不及时或治疗方案选择不当，平均生存时间为半年。根据最新统计，全世界每年新发肝癌患者约六十万，居恶性肿瘤的第五位。

近年来，随着肿瘤基础研究与临床应用研究的不断深入，化疗药物的使用也越来越广泛。但是，目前绝大多数常用化疗药物如：顺铂、5'-氟尿嘧啶、博来霉素、长春新碱等，虽然有较好疗效却缺乏选择性抗肿瘤作用，且化疗的毒副作用较大，不能使病人的治疗达到预期的效果。因而寻找疗效好且副作用小的新型药物将对目前化疗现状的改善具有重大的意义。

随着神经科学的发展，越来越多的研究发现，神经肽及神经递质不仅参与了支配局部组织的生理活动，它还可以通过与细胞膜表面的特异性受体结合进行信号传导，进而对靶细胞分化、生长、代谢、细胞骨架结构、基因表达产生影响。其中，神经肽及神经递质对肿瘤增殖和分化的调控作用、调控机理及肿瘤细胞表面神经肽受体的表达与肿瘤浸润及转移的密切关系正日益受到研究者的关注。

神经激肽受体（Neurokinin Receptors）是国际上研究热点的常规药靶受体——G蛋白偶联受体家族的成员，由七个疏水跨膜区构成,有三种亚型，分别为神经激肽受体1，神经激肽受体2和神经激肽受体3。神经激肽受体1在中枢和外周的神经元、血管内皮细胞、肌肉和不同类型的免疫细胞中广泛地、连续地表达。神经激肽受体2主要在外周表达，在中枢只有在特定脑区有表达。相反，神经激肽受体3主要在中枢神经系统表达，在外周的表达被限制在特定的组织中^[1-4]。神经激肽受体的内源性配体为速激肽，目前已鉴定出40多种，这些速激肽广泛分布于哺乳动物和非哺乳动物体内，具有多种生理和药理活性^[5-13]。

由于神经激肽受体的序列已经明确，加之神经激肽受体的内源性配体速激肽在体内参与了多种生理活性的调节，因此神经激肽受体的拮抗剂目前已成为许多制药公司的研究热点和方向之一。神经激肽受体拮抗剂的研究始于1965年。第一代拮抗剂从改变速激肽氨基酸入手，以右旋氨基酸取代得到的一些有拮抗作用的多肽，但其作用弱，选择性低，且有神经毒性和释放组胺的作用。第二代拮抗剂是在缩短肽链和化学修饰的基础上得到高亲和性、高选择性的短肽和环肽拮抗剂，但其口服的生物利用度低，代谢较快。第三代拮抗剂的出现，为开发新的治疗药物开辟了一个崭新的领域。第三代拮抗剂的代表是由法国Sanofi-Synthelabo公司研制的SR140333（神经激肽受体1的拮抗剂），SR48968（神经激肽受体2的拮抗剂）和SR142801（神经激肽受体3的拮抗剂）。SR140333的化学结构为((S)l-{2-[3-(3,4-dichlorophenyl-l-(3-iso-propoxyphenylacetyl)piperid in-3-yl]ethyl}-phenyl-l-azoniabicyclo[2.2.2]octane,chloride)，其中，SR140333是法国Sanofi-Synthelabo公司正在进行临床研究的第三代选择性的神经激肽受体1的拮抗剂。通过Ⅱ期临床研究发现，SR140333是很有前途的抗哮喘药物，同时也可能成为一个很好的抗抑郁药。但是该公司未进行该有机小分子的抗肿瘤作用的研究，也没有文献报道其具有抗肿瘤作用。

SR140333的分子结构为：

发明内容

为了向肝癌患者提供治疗肝癌的新途径或提供更广泛的选择，本发明的发明人研究发现神经激肽受体1的拮抗剂SR140333具有显著的抑制肝癌细胞增殖的效果。

因此，本发明一方面提供了一种治疗受试者中肝癌的方法，其包括向所述受试者施用治疗有效量的神经激肽受体1的拮抗剂SR140333。